早期传统的分析方法开发主要参考递次求近法和单纯形优化法等方法学思想，致力于寻找能够获得最佳分析效果的特定条件，再通过验证确认其可用。

其中不乏“碰运气”的成分，有可能很快找到合适的分离条件，也可能花很长时间才能完成方法筛选，且各方法参数之间的相互影响通常不在考察之列。如果随后在验证过程甚或使用过程中发现方法不耐用，则需要重新实验进行二次开发，十分耗费时间和精力。

人们不禁要问，为什么不能在了解耐用性的情况下筛选性能优越的分析方法呢？

基于QbD原则的分析方法，成为近年为业内推崇的系统研究方法论。QbD，意即质量源于设计(Quality by Design)，QbD理念提出的契机，经历了怎样的发展历程？

QbD概念的提出并非一蹴而就，而是监管机构、制药企业多方摸索，共同协商的结果。

从监管角度，一方面，从20世纪90年代末到21世纪初，美国FDA接受了很多仿制药申报，在这个过程中出现了一些数据造假等乱象，为了加强监管力度，确保数据真实性和可靠性，QbD的理念和方法应运而生；另一方面，不同药企申报资料格式千人千面，非常不利于审评，为规范申报资料的统一性，提高药品审评效率，将QbD理念和工具应用在申报资料中受到FDA的高度鼓励。

从药企角度，在21世纪初，一些大型跨国药企因前期处方工艺稳定性不足，导致在药品生命周期管理，以及从研发转移到生产过程中出现了工业稳健性和工艺能力等问题，针对这些问题，其生产质量体系提出了Quality by Design、Design for Manufacture的概念，反向推动企业在研发处方和工艺时，按照QbD的方式进行开发。彼时强生公司正与FDA合作，在一个新药项目的放大和工艺验证阶段应用了QbD理念，开发出稳健的工艺以及相应的设计空间，作为首批按照QbD理念申报的项目得到了FDA高度认可。在这样的时代背景下，促进了QbD理念被正式提出。

随后，2004年，FDA对cGMP进行升级，公布了《Pharmaceutical CGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》文件，至此QbD的概念正式被提出，并被ICH（国际人用药品注册技术协调会)纳入质量体系，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10。

在我国，同样经历了从“质量是检测出来的”，到“质量是生产出来的”，再到“质量是设计出来的”这一发展过程。整个过程中，由于缺乏对QbD深入地理解和重视，国内企业走过不少弯路。直到2016年前后，随着仿制药一致性评价和创新药浪潮的兴起，国内制药行业和监管机构对QbD提出了越来越高的要求。

说回到刚才提到的方法开发，将QbD引入分析方法开发，FDA在有关AQbD应用的指南中强调了这种方法的潜在好处。

方法开发的QbD原则

简单而言，QbD始于预设的目标去进行分离实验，同时研究多个变量及其相互影响，从而得到对方法的充分了解，在此基础上选择符合预期的方法再进行验证。过程中涉及以下概念：

■ 实验设计(DoE, Design of Experiment): 针对影响过程和过程输出的因素，系统地、有条理地测定其彼此的关系。

■ 知识空间(Knowledge Space): 从研究过程中得到的信息与知识以及相应的科学理解，用于支持设计空间的建立。

■ 设计空间(Design Space): 引入变量和过程参数的多维组合及其相互作用，确保能够提供预期的方法性能。

一个重要的理念变化在于 — 在设计空间范围内操作不认为是改变。

介绍一款基于QbD方法学的方法开发软件Fusion QbD，适用于开发各种不同类型的色谱分离方法。通过其内置的统计学模型，可以自动进行恰当的实验设计，通过最少的实验次数得到符合预期的分析方法，并且同时得到量化的耐用性数据，出具与ICH所要求一致的分析报告。

举例来说，4种色谱柱，6个流动相pH，2种强溶剂，5种时间梯度，原本需要240次进样筛选的实验，采用Fusion QbD设计仅需46次进样即可完成全面考察研究。

Fusion QbD — 方法开发流程

其大致的工作流程如下：

■ Fusion QbD & Empower 3 — 方法开发新流程

Fusion QbD设计的实验方案可以直接导入Empower3软件成为随时可运行的样品组，待实验完成，结果数据返回Fusion QbD进行自动解析。整个过程无需通过任何文件。

Fusion QbD通过Empower结合色谱柱管理器和外置的六路溶剂选择阀，可将UPLC变成完全自动的UPLC方法开发系统，极大地提高分析方法开发的效率。

■ PeakTracker — 结合UV和MS进行峰追踪

Fusion QbD新增的一项重要功能即为PeakTracker，结合使用沃特世QDa质谱检测器，突破性地将UV谱图与质谱信息相互关联、综合分析，在结果解析时增加质谱数据这一维度的信息，能够精准追踪各个色谱峰，再也不用担心由于分离条件变化带来色谱峰的次序改变。