一、背景
2017年11月，《稳定性冠心病无创影像检查路径的专家共识》[1]（以下简称《共识》）正式发布。《共识》将各种无创影像检查技术的应用特点总结成表，并结合临床应用环境，根据临床需求进行优先推荐，如下表1。
表1:稳定性冠心病无创影像检查技术应用特点和临床推荐[1]
《共识》为稳定性冠心病无创影像检查明确了路径推荐：冠心病PTP ＜15%（冠状动脉无狭窄或者狭窄程度轻）的患者，可不行进一步的无创影像检查，而PTP ＞85%（冠状动脉狭窄的可能性高）的患者可直接接受有创影像检查。PTP 在15%~85% 的患者则需按下图1无创影像检查路径进行下一步的选择。对已确诊为冠心病的患者，《共识》推荐接受无创影像检查以评估治疗效果，以观察心肌缺血变化为主要目的，如下图2所示。
图1：可疑稳定性冠心病且验前概率（PTP）为中等（15%~85%）的患者无创影像检查路径
图2：确诊冠心病的患者评价心肌缺血状态的无创影像检查路径
二、 各种无创影像技术的进展情况
基于《共识》和心肌缺血疾病发展典型过程，我们用下图3展示各种影像技术在疾病发展过程中所对应或擅长的阶段[2,3]。
图3：心肌缺血疾病典型发展过程中各种影像技术的应用
从成像目标来说，冠心病无创影像检查的主要目标分为两类：冠脉血管以及心肌（含血池）。对于血管成像，主要依赖冠脉CT造影（CTA）；对于心肌显像，超声、磁共振和核医学（PET和SPECT）各有擅长。从疾病发展过程来说，冠脉阻塞是主要病因，导致心肌缺血，心肌灌注异常是心肌缺血最直接的反映，因此可以通过多种负荷灌注显像技术来高灵敏度的诊断心肌缺血，其中应用最广泛的是SPECT负荷灌注显像。心肌缺血条件下，由于局部氧供应量减少，脂肪酸氧化代谢受抑制，心肌细胞主要以葡萄糖的无氧糖酵解产生能量，以维持心肌细胞的完整性。由于氧供应的水平与心肌灌注紧密相关，心肌代谢检查能一定程度上反映心肌血流供应状态，由于葡萄糖代谢相对增加是缺血条件下代谢的基本特征，目前心肌代谢显像的金标准是18F-FDG PET。随着缺血持续时间延长和程度加深，心肌细胞活性降低，部分生理功能如电传导、机械运动等会出现异常或丧失，表现为心肌室壁运动异常，其中舒张异常会先于收缩异常出现，心肌运动异常可以通过超声、磁共振、SPECT和PET等影像方式诊断，超声影像最为方便，因此是临床推荐选项。缺血的进一步加深，电传导功能异常的心肌细胞进一步增多，将导致心电信号的改变，可以通过运动符合心电图试验进行检测和诊断。
从这一阶段开始，一部分病人可能会出现临床症状，一般包括五种类型：猝死、急性心肌梗死、心绞痛、心肌纤维化和瘢痕（心衰）以及隐匿性冠心病。一般可将心绞痛、心肌纤维化和瘢痕以及隐匿性冠心病归类为稳定性冠心病。上述疾病分类并不绝对，存在互相转化的可能性，如隐匿性冠心病也可以导致心肌纤维化或猝死等。
以下将从各阶段临床需求的角度，对各种影像技术的代表性进展，逐一进行简要介绍。
1）CTA技术进展
CTA方面，新的硬件技术逐步开始在临床推广普及，在多排高分辨率探测器的基础上，快速旋转机架进一步提升时间分辨率从而降低运动模糊和伪影，焦斑优化技术进一步提升空间分辨率，预测门控采集技术进一步降低辐射剂量，双能CT技术进一步提升造影剂的对比度。上述技术的组合，可以在较低辐射剂量的水平上，提供图像质量更高、信息量更大的CTA图像[4]，甚至可以通过双能采集和动态采集，得到CT心肌灌注图像（perfusion）[5,6]。因此，近年来的CT影像在冠心病方面主要技术进展表现在CT图像量化分析方法的应用、验证和提升。首先是CT冠脉钙化分数，随着CT图像质量与稳定性的提升，精确和系统化的钙化分数分析方法有了应用空间。基于长时间临床研究随访结果的逐渐累积，CT钙化分数在预测冠脉疾病风险方面的价值逐渐清晰和明确。其次是斑块特性的研究，对比度的增强（双能）和分辨率的提高，使得基于CT图像对易损斑块鉴别及评估的效能进一步提升,如下图4所示。此外还有一些其它的指标如细胞外容积，节段狭窄评分等方法，也有相应的改善和提升。
图4：65岁胸痛男性的双源双能冠脉CT图像(A) 对3维CT数据进行多平面冠脉提取显示75% 狭窄 (绿色星号). (B) 单能重建技术进行斑块分析显示 在低keV条件下不同斑块的区别 (红星: 钙化斑块; 绿星: 纤维斑块)。图片直接引自文献[4]
虽然各种精细化指标都会为临床诊疗带来增益价值，但正如文献[4]指出，冠脉狭窄程度，仍然是冠心病诊断和预后的首要生物标志物。长期以来冠脉狭窄程度对供血能力的影响的个体化、精确量化评价一直是临床存在争议但又无法回避的问题，特别是中等程度的冠脉狭窄。血流储备分数（FFR）是直接量化冠脉狭窄对血流动力学影响的功能指标，其目前为止的金标准测量技术是介入压力导丝测量，但压力导丝技术的有创、操作要求高、成本高等特性限制了其广泛临床应用。近年来，国内外业界纷纷开发出基于CTA图像计算FFR的算法软件技术（CT-FFR），并与压力导丝技术进行了临床比对研究，结果表明二者具有较好的一致性和相关性，如下图5所示。虽然存在着对CT图像质量要求高、大规模临床研究数据仍不充分和FFR界值临床意义仍不够明确等一些局限性，CT FFR技术在CTA反映冠脉解剖形态的基础上，进一步反映出冠脉狭窄相关的功能性特性，是CTA技术的一个重要进展，未来可能对临床产生广泛的影响。
图5：CT-FFR图像示例A: LAD, LCx and RCA 的FFR 计算结果；B 和 C: 对3维CT数据进行多平面LAD冠脉提取显示中等程度狭窄。图片直接引自文献[5]
虽然CT-FFR技术将CTA从血管解剖带入了血流动力功能的领域，但是其仍局限于大血管，对于微循环和心肌血流的功能仍有较大的局限。静态CT心肌灌注显像或动态CT心肌血流定量显像则可以对心肌血流功能进行直接的评估。由于灌注显像通常需要在造影剂充斥血池的心脏负荷状态下进行，因此对CT成像的的采集时间和运动等相关伪影校正方面提出更高的要求,如下图6所示，同时CT灌注的准确性和效能还有待进一步与更成熟的灌注影像技术（如SPECT心肌灌注显像）进行大规模的对比研究。与此同时，动态心肌血流定量成像可能会引入较大的辐射剂量，在一定程度上也限制了该技术的临床推广应用。但是考虑到CTA技术是我国目前临床冠心病无创影像检查的一线技术，同时实现血管解剖、血管血流功能定量以及心肌灌注功能定量检查代表了临床期待和技术发展方向。随着新一代光子计数CT的临床应用，有可能进一步降低CT心肌灌注成像的辐射剂量并提升图像质量。
图6：CT 心肌灌注成像示例：CTA 提示LAD冠脉狭窄 (左上) ，对应药物负荷灌注成像中的前位缺血心肌图像（右上）；CT值随时间变化曲线(左下) 以及左心室绝对心肌血流定量靶心图 (右下)。图片引自文献[6]
2）心动超声技术进展
如图3所示，心动超声在冠心病检查中主要的作用有两仲：评估心肌运动和缺血原因的鉴别诊断（是否由瓣膜类疾病导致）。由于结构心脏病学的超声技术已经较为成熟，近年来心动超声的技术进展，主要还是围绕心肌运动的精准、量化评估这一应用目标展开。比较有代表性的包括三维超声成像，基于斑点追踪的应变超声成像以及心肌声学造影成像等三种[3,7]。
与二维超声成像相比，三维超声成像可以更全面的展示心脏的解剖与功能情况，同时提供更准确的左心室（LV）运动定量分析结果。一直以来主要制约三维超声成像的技术瓶颈在于压电晶体的性能以及信号数字处理速度，导致与二维超声相比，图像质量下降和/或采集时间延长，一个典型的代表是将多个心动周期的二维图像拼接成三维图像所导致的伪影。最新的技术进展，可在一个心动周期实现三维超声成像，如下图7所示[7]，这一技术进展不仅有助于提升LV运动定量分析的准确性，同时还会改善另外两个临床应用：经胸超声的二尖瓣反流程度量化评估准确性以及经食道超声的导管介入引导，如图8所示。
图7：基于单心动周期采集和自动边界检测软件得出的LV体积曲线示例。图片引自文献[6]
图8：利用三维经食道超声技术行左心耳检查是同时采集的两幅正交平面图像，图像B与图像A正交与A中白线所示位置。图片引自参考文献[6]
近年来，基于斑点追踪的应变成像技术逐渐成为主流心动超声设备的标配技术，其进展主要表现在临床对该技术研究、理解和应用程度的加深。应变成像本质是对超声所揭示心肌运动功能的全面、多维度和精细的量化，与简单的射血分数计算和半定量室壁运动分析相比，应变和应变率能够提供关于心肌运动更丰富的信息，对运动异常的诊断更灵敏，对异常程度的量化评估更精确，为预后及风险预测提供很多增益价值，并且在包括舒张期运动异常分析等很多传统方法有局限的领域均有所建树[3,7],如下图9所示。
图9：45岁患高血压和左心室向心性肥大男性的纵向应变成像结果：图A 显示 心尖2室角度图像 ；图B显示心尖4室角度、2室角度和长轴角度局部应变曲线，以及展示各节段峰值收缩应变的牛眼图（靶心图）。图中所示，此患者EF值正常，但心肌多个节段的峰值收缩应变几乎消失。图片引自参考文献[6]
在三维应变显像的基础上，可以通过压力-应变环推算心肌做功，相关研究表明[3]，心肌做功指数和18F-FDG PET心肌代谢显像具有较好的相关性，如下图10所示，有机会将超声在心肌缺血发病流程的诊断提前一个阶段（如图3所述）。
图10：表明超声影像压力-应变环与PET心肌代谢显像相关性的病例图像示例。图片引自参考文献[3]
心肌声学造影成像技术在临床的逐步推广应用是近年来心动超声领域另外一个技术进展。通过微泡造影剂配合特定的超声脉冲序列，心肌声学造影不仅可以提高包括对比度在内的心动超声图像质量，还可行负荷心肌灌注显像并进一步行动态心肌血流定量显像。有研究表明[3]，FFR正常的临界冠脉狭窄患者之中，约57%负荷心肌灌注显像提示灌注减低，这种不一致的结果提示可能存在包括微循环病变在内的其它因素，因此即便FFR正常，仍需进行功能学检查以进一步判断心肌是否缺血并量化缺血程度。
图11：FFR正常的临界冠脉狭窄患者，负荷心肌灌注显像提示灌注缺陷的示例
对于心肌声学造影成像来说，动态心肌血流定量显像在临床应用仍存在一定的技术困难需要克服，包括成像速度、范围和图像质量等，仍然是有待探索和提升的领域。
近年来，心动超声另外两个需要注意的技术进展是掌上超声和人工智能技术的发展与应用。随着性能提升和便捷性的优化，掌上超声可以更方便的应用与床旁检测，从而优化提升心血管诊疗日常工作的准确性和效率，但同时也对操作人员提出了更高的要求。人工智能技术在医学影像的应用是近年来所有医学影像技术的共同重要进展，但对超声尤其重要。与其它影像技术相比，超声成像对人员的依赖性更强，体现在操作手法，实时在线分析以及图像主观判读经验的重要性。人工智能技术可以辅助操作人员，更好的进行图像采集的质量控制，并实时进行图像处理和定量分析，尽可能减弱主观判读带来的影响，从而使心动超声技术更规范、更客观，提升诊断准确率，降低应用门槛[8]。
3）心脏磁共振技术进展
如《共识》所述，心脏磁共振（CMR）是评价患者心肌结构和功能的金标准。在心脏和大血管结构、室壁运动、心室功能、心肌灌注和心肌存活方面均具有最高的准确性。但是由于自身的技术短板，仅在心肌存活方面被选为临床推荐。以下将从技术短板补强，心肌组织特性显像技术水平提升以及定量心肌灌注三个方面介绍近年来的技术进展。
与所有磁共振成像类似，常规CMR主要的技术短板在于采集时间，同时由于采集时间的要求，图像采集又容易受到呼吸运动和心跳运动的影响。传统要求患者呼吸屏气的方法有一定的失败概率，而采用心电门控的方法采集效率较低，进一步延长采集时间。近年来，随着压缩感知和深度学习技术的进展与应用，极大的降低了MRI图像采样K空间采样密度的要求，配合基于数据驱动自导航、快速成像序列等技术，显著缩短了采样时间,使得一个全序列心脏扫描可以在30分钟内完成[9]，并且可以无需屏住呼吸或使用心电门控技术[10]，如下图12所示。
图12：自由呼吸条件下采集的CMR图像。图片引自参考文献9
心肌组织特性显像一直是CMR的强项，同时也是准确量化评估因缺血造成心肌损害的范围和程度、提示预后风险的重要技术手段[10,11]。T1 mapping技术是无创评估心肌组织特性的新型技术，近年来逐步开始在临床推广。通过心脏增强前初始T1值(Native T1)、增强后T1值(Enhanced T1)以及细胞外容积分数(extracellular volume fraction，ECV)来无创地评估由于纤维化引起的T1值的改变，T1 mapping可定量评估心肌梗死损伤的动态变化，无创地监测组织损伤的演变，也为心肌纤维化的定量评估以及心衰风险预测提供重要手段。在一定程度上可以成为心肌延迟强化（LGE）在心肌纤维化和肥厚性心肌病（HCM）评估方面的补充和替代，如下图13所示。T2 mapping技术是通过测量心肌组织横向弛豫时间(T2值)来对心肌水肿进行评估的定量技术。心肌水肿是包括心肌炎和心肌梗死在内的多种心肌疾病的重要指征。T2 Mapping技术正逐步取代传统的T2加权成像技术，成为相关适用症的优选诊断手段。T2* mapping通过对组织T2*弛豫时间成像，间接反映不同组织器官间的铁含量情况，实现对心肌组织铁代谢的监测评估，指导铁螯合治疗。近期多个临床研究表明，T2*异常与心肌纤维化、心肌梗死后的微血管损失都有一定的相关性，因此对于心衰以及急性心肌梗死的评估预后也有一定的临床价值。
图13：LGE延迟强化显像与T1 Map ECV显像的三个对比示例。图片引自参考文献[11]
CMR另一类心肌组织特性显像是针对心肌运动的组织应变分析技术，其成像功能与超声应变成像类似。早期的CMR心肌应变成像研究采用Tagging技术，该技术由于标记线易受影响导致靶点的配准欠佳，且后处理较复杂，因而在临床中应用较少。近年来，应用图像配准（Feature tracking，FT）或其它图像分析技术（如深度学习），直接在常规自由稳态进动序列的图像（cine）上分析追踪心肌在整个心动周期的运动，通过追踪像素点的相对位移计算心肌应变值，经多个临床研究证明，对心肌运动异常及相关疾病的诊断与评估具有较好的准确性和临床价值。
基于造影剂首次通过的心肌灌注及动态血流定量显像是近年来技术进展和临床研究的热点。首先，相较于常规的三个层面的灌注显像，心脏三维全覆盖灌注显像技术的临床应用可行性已经得到展示和证明。其次，新的成像序列如k-t BLAST，可以抑制心内膜的dark rim伪影，更清晰的显示心内膜下的defect情况[11]，从而鉴别内膜和外膜缺血，如下图14所示。进一步的，随着动态快速心脏显像技术以及对动脉血流输入函数定量成像分析技术的提升[6]，CMR心肌灌注血流定量成像技术也逐渐在临床开展成熟的应用，其与MRI高分辨率向结合， 有能力鉴别是冠脉粥样硬化或是微循环病变导致的心肌缺血，如下图14所示。
(a)
（b）
图14：(a) 针对MRI心肌灌注显像的分型分析鉴别心外膜和心内膜缺血；(b) 动态血流定量高分辨率CMR灌注显像鉴别正常灌注、微循环病变和冠脉病变.。图片引自参考文献[6]
近年来，CMR在快速心脏显像、心肌组织特性显像和心肌血流定量灌注显像等方面的技术进步提升了其在心肌缺血无创检测领域的竞争力和临床价值。但对于CMR来说，一直以来的挑战在于各种高级成像序列和方法较为复杂，对操作人员要求高，同时在不同的设备平台和影像序列上难以形成较为一致的量化标准，因此开展大规模多中心研究以推动临床普及仍存在较高的技术门槛。
4）PET技术进展
如《共识》所述，PET成像在心肌代谢、心肌灌注、心肌活性等无创检查中具有最高的准确性，在心室功能和室壁运动中也有较高的准确性，但仅在心肌代谢显像中被选为临床推荐，其最主要的原因在于显像药物的可及性以及相关检查的费用。
与上述放射影像技术不同，PET及SPECT两种核医学影像检查基于放射性示踪药物反映特定的生理功能或生化变化，通过设备和软件对药物的时空分布进行成像与分析，揭示生理功能或分子水平的生化改变。因此，核医学影像检查具有灵敏度高、特异性强的优点，同时也不可避免的有技术组成复杂，掌握门槛高、变革性提升依赖药物研发的瓶颈。
随着近年来一些新显像药物的研发和临床转化，PET在心肌灌注显像、动脉粥样硬化斑块显像以及心肌分子功能显像等方面均有较大的进展[12]。
心肌灌注显像方面，以18F-Flurpiridaz为代表的新一代18F标记显像灌注药物进入临床验证，与传统的心肌灌注显像药物13NH3和82Rb相比，18F放射性半衰期更长（~110分钟），因此可进行运动负荷显像而非仅能行药物灌注显像；另外，较长半衰期允许18F标记药物通过中心生产配送到医院的方式而非仅能通过院内加速器现场生产制备，从而降低药物成本和使用门槛，具有更好的普及性。与心肌血流定量显像药物H215O相比，18F-Flurpiridaz的心肌首次摄取与血流线性关系略差，但仍优于已知其它所有进行过临床验证或应用的药物，结合其心肌摄取留存比例较高从而适宜静态灌注显像的能力，18F-Flurpiridaz预期是一种较为理想的PET心肌灌注及血量定量显像药物，将进一步提升PET心肌灌注与血流定量显像的临床技术水平与效能[13]，如下图15所示。
图15：57岁男性患者 行18F-Flurpiridaz PET显像的高分辨率、高信噪比图像示例。图片引自参考文献[13]
动脉斑块显像方面，传统的基于18F-FDG针对斑块相关炎性显像方式已经研究证明可以一定程度诊断不稳定斑块，但由于不稳定斑块涉及多种细胞生化反应机制，18F-FDG的心肌代谢摄取也会对图像造成一定影响，因此此种显像方式特异性并不理想。利用18F-NaF的亲钙特性对斑块中的钙沉积进行显像，从而识别破损或高风险斑块[12]，如下图16所示，近年来相关研究表明此技术具有较好的准确性和临床价值。
图16：某急性STEMI患者：(a) 冠脉造影显示近端LAD狭窄; (b) 18F-NaF PET-CT 影像提示 该近端LAD 病灶呈现高摄取 ; (c) 18F-FDG PET-CT 影像未显示该病灶有摄取;
前侧 NSTEMI 患者：(d) 冠脉造影显示近端LAD和 LCx狭窄,其中LAD为主要问题病灶 (e) 18F-NaF PET-CT影像显示LAD病灶高摄取 , LCx病灶无摄取；(f) 18F-FDG PET-CT 影像显示两病灶均无摄取。图片引自参考文献[12]
此外，配合新型显像药物，PET还可以开展其它心肌分子功能显像应用，如下表1所示。受限于核素供应的可及性和药物成熟性，这些新的项目尚未开展大规模系统性的临床研究和验证，本文仅针对最近研究热点心肌纤维化显像进行简要介绍。美国核医学与分子影像学年会（SNMMI）每年都会选择一幅最能体现核医学和分子成像领域技术进展的图像——年度图像。2022年，SNMMI年度图像被授予基于新显像药物68Ga-FAPI-46的PET显像以预测心脏病发作后的不良结果的研究。在该研究中，35名患者在心脏病发作后11天内接受68Ga-FAPI-46 PET/CT、灌注SPECT和心脏MRI检查。心脏FAP（成纤维活性蛋白）体积由PET成像确定，梗死面积由SPECT成像确定。心脏MRI显示功能参数、损伤面积和组织图。然后对这些数据点进行汇编，以检查潜在的相关性。在所有患者中，FAP上调明显大于SPECT和心脏MRI分别定义的梗死面积和损伤面积。较高程度的心肌FAP上调可预测随后的左心室功能障碍。因此，作者得出结论，心脏非梗死区的成纤维细胞激活可能导致不良后果，如下图17所示。SNMMI科学项目主席Heather Jacene指出：“FAPI是一种非常令人兴奋的放射性示踪剂，对核医学和分子成像的未来具有巨大潜力。如今年的图像所示，68Ga-FAPI-46 PET/CT清楚地显示了急性心肌梗死后的促纤维化活动。FAPI-PET对随后整体心功能下降幅度的预测价值，如果进一步验证，可能在未来帮助选择最适合的患者进行目前正在发展中的抗纤维化治疗。这最终可能对心血管医学产生强有力的影响。”
表2.PET可以开展的新型心肌分子功能显像项目
图17：急性前壁心肌梗死的典型病例：使用SPECT心肌灌注显像(第一行)、68Ga-FAPI-46 PET心肌纤维化显像(第二行)、心脏磁共振晚期钆增强(LGE)(第三行)，并联合灌注区域的FAP高摄取区域进行分析（第四行）。成纤维细胞激活面积超过梗死缺血面积和LGE信号，是最常见的心肌FAP-分布类型.左下角：35例患者的平均灌注缺损面积、FAPI信号和LGE。右下角：急性心肌梗死后早期整体心肌FAP容积与慢性期随访时左室射血分数(LVEF)呈负相关(n=14)。图片引自SNMMI-2022官方网站。
在设备方面，PET近年来主要的进展是飞行时间符合探测技术，通过利用高时间分辨率的探测器测量一对符合伽玛光子的飞行时间差，从而更精确的确定产生该对符合伽玛光子的正电子湮灭事件的空间位置，达到在相同采集条件下提升PET图像信噪比的作用，这一技术的进步对于提升动态采集数据信噪比，优化心肌血流绝对定量成像准确性具有重要意义[14]。
在软件层面，与冠心病显像相关主要有两个技术：AI降噪[15]以及基于动态或表模式数据的血流定量参数图像直接重建[16]，均以动态采集和心肌血流定量成像为应用目标场景，分别通过在图像重建过程中或后处理的算法优化，抑制动态数据噪声，提升图像质量。
PET影像技术——由于其药物的特性和设备成像性能——一直以来都是心肌功能影像和分子影像的金标准。其在临床推广普及最主要的障碍在于药物和设备的成本，特别是13N、15O、11C这些短半衰期核素标记药物，需要医院安装回旋加速器及专用的药物生产模块，成本高、操作复杂，可及性较差。18F标记药物的出现和转化，有助于推动PET在心肌灌注、斑块识别以及心肌功能分子影像的技术进一步转化和应用。但是与PET/CT在肿瘤领域的应用相比，在心血管领域的显像技术复杂度和门槛稍高，性价比不占优，这也是核医学科角度，推动PET/CT在心血管疾病领域广泛应用所要解决的现实问题。
5）SPECT技术进展
由于发展历史、技术水平和性价比等多方面因素，一直以来，SPECT心肌灌注显像是全世界范围内心肌缺血无创检查应用最为广泛的技术手段，同时也是《共识》推荐的心肌灌注显像首选技术手段。与CT、MR、超声和PET相比，SPECT的临床应用、技术实现方式和优缺点与PET类似，但传统的SPECT在药物特性与设备成像性能方面较PET均有一定的差距，随着近年来相关领域新技术的研发和转化，这一差距在逐渐缩小，SPECT在心肌灌注、心肌神经功能、心肌纤维化评估等方面均表现出了较大的潜力。
在新药研发和转化方面，心肌灌注显像药物作为SPECT最主要的阵地，多年来一直处于创新和转化的低谷，主要原因之一在于缺乏重要的新应用场景和突破方向。随着新型SPECT设备的出现（下文详细讨论），使得SPECT静态灌注显像图像质量逼近PET并且具备了动态血流定量显像的能力，激发和助推了SPECT心肌灌注与血流定量显像药物的热情，如下表2所示。近年来转化中的SPECT心肌灌注显像药物品种数量多于PET药物。一款心肌摄取与留存性能与18F-Flurpiridaz接近的SPECT显像药物，结合SPECT心肌灌注显像的巨大用户基础和高性价比优势，将会强化SPECT在这一领域的优势地位。
表3. 正在研发和转化中的心肌PET与SPECT心肌灌注显像新药（引自参考文献[13]）
实际上，由于单光子核素的可及性远胜于正电子核素，SPECT在心肌分子功能影像领域的药物研究和临床应用普及程度要领先于PET，如下表3所示。以下选择代表性药物进行简要介绍。
表4. SPECT可以开展的新型心肌分子功能显像项目
项目药物临床开展情况优点/问题说明心肌代谢显像123I-BMIPP较大规模临床研究反映支链脂肪酸代谢，具备“缺血记忆”功能，可用于合并肾功能疾病和不适于负荷显像的患者的缺血诊断心肌神经功能显像123I-MIBG常规临床应用去甲肾上腺类似物，机理机制明确，特异性好；已取得FDA注册证，部分具备条件的医院已开展临床常规应用，但同位素需要加速器生产，可及性有一定局限心肌细胞凋亡显像99mTc-annexin-VIIa临床研究最早，最具代表性的心肌细胞凋亡显像药物，用于粥样硬化直接显像，缺血和再灌注伤害以及心肌炎等评估心肌梗死修复显像99mTc-galacto-RGD，99mTc-3P-RGD2临床研究基于新生血管生成，机理明确，特异性不强，药物合成简便，性价比高心肌纤维化显像99mTc-HFAPI临床研究针对成纤维活性蛋白，特异性强，机理尚待进一步研究，潜力较大。
在心肌代谢显像方面，123I-BMIPP是近年来开始向临床转化的一种新的颇具潜力的SPECT心肌代谢显像药物[12]。123I-BMIPP是一种碘化支链脂肪酸，而支链脂肪酸是静息和富氧血供条件下心肌细胞的主要燃料。因此123I-BMIPP的摄取水平可以反映心肌代谢能力，虽然其中的机制相对复杂且影响因素较多。在急性冠脉综合征（ACS）发生后，心肌血供可能很快恢复正常，但受影响心肌的代谢能力仍将在一段时间内保持异常，这种现象可以形象的被称为“缺血记忆”，因此，123I-BMIPP代谢显像可以较灌注显像更好诊断和鉴别发生过ACS事件的患者，为其风险分层和预后提供增益价值。另外对于一些慢性肾病合并冠心病的患者，由于该部分患者可能既不允许使用CT造影剂（肾功能缺失），又不耐受符荷灌注显像，因此采用123I-BMIPP静息代谢显像，可以较静息灌注显像更准确的评估缺血，这也符合图3所反映的缺血生理改变不同阶段。
另一种具备“缺血记忆”功能的SPECT显像药物是123I-MIBG，一种去甲肾上腺素的类似物，在心肌交感神经细胞中的摄取和代谢过程与去甲肾上腺素类似，因此其心肌摄取水平可以用来评估由肾上腺素导致的自主神经失调。这种失调一方面会出现在ACS事件后的一段持续时间，另一方面自主神经失调也是心衰的一个重要的生理功能表现，如图18所示，心肌对123I-MIBG的摄取和代谢能力和心功能分级具有较强的相关性。
图18：123I-MIBG 前位平面像：(a) 心功能正常志愿者，以及不同程度心衰患者（b）和（c）。图片引自参考文献[12]。H/M代表心脏平均摄取与纵膈平均摄取的比值。
与前文所述的正电子核素标记FAPI药物相比，99mTc-HFAPI采用相近的配体结构，针对相同的靶点，在靶向性和亲和力方面也具有较好的可比性，因此从原理上，PET FAP显像的心肌纤维化评估功能完全可以通过99mTc-HFAPI SPECT显像来实现。相关基础研究表明，心肌纤维化与多种心血管病理因素具有相关性[17]，如下图19所示。首都医科大学附属北京朝阳医院杨敏福教授一项尚未发表的研究结果表明，SPECT 显像揭示患者心肌FAP表达情况与血压具有较高的相关性，如图20所示。
图19：导致心肌纤维化的多种病理因素。图片引自网络
图20：SPECT显像揭示99mTc HFAPI摄取与患者血压成相关性。图片引自网络
近年来，SPECT心脏显像设备和软件技术均有较大的进展。以Spectrum Dynamics（光脉医疗）的DSPECT和GE HealthCare的NM530c为代表的两款心脏专用SPECT设备，采用模块化半导体高性能探测器及聚焦准直器技术，实现了针对心脏的高分辨率和高灵敏度显像，不仅提升了心肌灌注显像的图像质量且降低显像时间，更具备了动态显像能力，可以实现心肌血流定量显像和诊断功能，已经在临床较为广泛的应用，如下图21所示。目前，心脏专用SPECT的主要局限在于缺乏CT模块（GE公司带CT模块的NM570c心脏专用SPECT/CT一体机已经不再供货），因此导致衰减校正缺失，定量准确性不高，同时无法利用同机精准融合的CT信息辅助诊断。针对这一局限，国内外相关公司纷纷推出或积极研制现在心肌显像方面有特色的SPECT/CT一体机产品，如下图22所示。
图21：a、新型基于半导体探测器聚焦心脏成像的心脏专用SPECT原理示意；b、a中所示设备的代表性心肌灌注图像；c、SPECT心肌灌注图像与CT冠脉造影图像融合与三维显示，展示冠脉狭窄与心肌缺血的对应关系；D、基于a设备的心肌血流绝对定量动态显像。图片引自参考文献[6]
(a)
(b)
（c）
图22：新型具备心脏成像特色功能的SPECT/CT一体机原理示意图：(a) Spectrum Dynamics的Veriton CT和GE Healthcare的StarGuide工作原理；(b)国内某公司完成样机研发的全环SPECT/CT原理示意；（c）国内某公司正在进行探准分离心脏专用准直器配合双探头SPECT/CT一体机技术原理示意。图片引自网络
在算法方面，与PET类似，AI 降噪和直接重建血流动力学参数的方法也可以经过小幅度调整和优化后直接用于SPECT。需要特别指出的是，近年来另一种应用于快速旋转双探头SPECT采集模式的定量重建算法，可以在双探头结合平行孔准直器的SPECT/CT设备上实现动态采集和血流绝对定量功能[18]，并且经过较大规模的临床研究，证明其较常规的静态灌注显像具有更好的准确性，特别是针对三支病变和微循环病变[19]，这种算法为基于临床最常规的双探头SPECT/CT系统开展血流定量显像，提供了有力的技术支持。
在图像定量分析与辅助诊断方面，与冠心病无创影像的其他技术不同，人工智能技术很早就已经被纳入心脏核医学（PET 或 SPECT）的临床辅助日常工作。人工智能算法已被应用于图像处理，允许进行完全自动的心肌灌注成像(MPI)SPECT 运动校正、重建、量化和高水平分析。商业化（FDA批准）图像软件(QPS、QGS,Emory Toolbox, 4D-MSPECT and Wackers-Liu CQ等)已经纳入正常心肌灌注分布的数据库，为专家读者提供计算机辅助诊断工具，用于识别低灌注心肌。
近年来快速发展的深度学习等新一代AI技术，其切入点主要在于针对现有核医学图像AI分析软件的提升[20，21]。一项多中心研究显示：无已知CAD的患者使用SPECT扫描，与传统诊断方法相比，深度学习(DL)利用原始和定量的MPI极地图的AUC值均更高。其他研究发现，与专家医师视觉分析相比，训练有素的神经网络在识别特定冠状动脉狭窄病变引起的低灌注分布方面具有类似的良好性能。在预后方面，Betancur等人研究了2619例SPECT MPI患者，并将28个临床、17个压力测试和25个成像变量(包括TPD)整合到人工智能算法中来预测主要心脏事件。在超过3.2+0.6年的随访中，他们比较了AUC对以下结果的预测:(1)ML联合所有可用数据(ML combined)；(2) ML与仅影像学数据(ML-imaging)；(3) 5分制诊断(内科诊断)；(4)自动化定量成像分析(负荷TPD和缺血性TPD)。结果发现，ML联合组的MACE预测显著高于ML成像组(AUC, 0.81 vs 0.78; P＜0.01)。ML联合组模型的预测精度也高于内科诊断、自动压力TPD和自动缺血TPD (AUC，分别为0.81 vs 0.65、0.73和0.71; P＜0.01)。与医生的诊断相比，联合治疗的风险重分类为26% (P＜0.01)。基于他们的研究结果，建议人工智能可以整合临床和影像数据，对接受SPECT MPI的患者进行个性化MACE风险计算。应该说，在人工智能和大数据应用与冠心病影像分析、诊断和评估等方面，SPECT技术一直走在所有影像技术的前列。
未来的SPECT/CT技术，从冠心病显像角度出发，应当是全环SPECT配备64排以上CT，可以在一次检查中同时完成药物符合血流灌注定量、CTA、CT-FFR显像，并可进一步根据临床需要开展CTP、静息关注血流定量显像、多种心肌分子功能显像。这种精确解剖与多维度功能矩阵的全面融合，再进一步辅之AI软件分析技术，在全世界范围内将会为冠心病无创影像检查带来一个新的变革革。但在中国，相关技术的普及应用还有大量的基础性工作需要推动。
三、 总结
《共识》发布至今已过去5年时间，期间，各种临床常用心血管无创影像技术又有了较大的新进展，包括但不限于新技术的发明，临床转化以及临床普及程度提升。总体而言，这些进展可以概况为以下几个共性方面：首先，是对自身短板的补强，比如CT低剂量技术，CMR成像速度提升，三维超声技术进展，以及PET和SPECT的低剂量、快速显像等；其次，是对自身应用领域的拓展，比如CT Perfusion和CT FFR进入到功能领域，超声造影技术对图像质量的提升和血流定量功能的实现，CMR面向三维心脏的首次通过血流定量，PET和SPECT在心肌功能分子影像——如心肌神经、心肌血管生成、心肌纤维化——等方面的进展等；第三，是对精确定量的追求，包括血流灌注绝对定量以及运动应变量化成像等；最后，是积极拥抱AI与大数据技术，在成像性能、图像分析和诊断预后方面的提升。
对于稳定性冠心病，如《共识》所述，应基于验前概率和病人具体情况，开展有创或无创影像检查，观察心肌缺血变化为主要目的。近年来，随着冠心病精准诊疗水平的提升，作者认为，在《共识》基础上，临床对无创影像检查技术提出了更高的要求，包括：精确量化心肌缺血的程度，明确鉴别导致缺血的原因，准确量化评估因缺血造成心肌损害的范围和性质，有效提示预后风险。
图23：心肌缺血疾病典型发展过程中各种影像技术的应用
参考图3所述心肌缺血疾病典型发展过程中各个阶段的特征，以及上文对各种新技术进展的讨论，作者认为，最直接、精确量化心肌缺血程度的技术是负荷+静息心肌血流绝对定量灌注显像，与其它缺血评估技术和传统的灌注显像相比，灵敏度更高，量化水平更高，对临床更具备指导意义。心肌代谢与运动的影像检查可以作为针对特定患者群体进行心肌缺血评估的补充技术。在明确并量化缺血后，需要对缺血的原因进行鉴别，比如是冠脉粥样硬化、微循环病变，亦或是心脏瓣膜或心肌相关疾病，还是血液疾病等，这里的鉴别同样需要功能性、量化的影像检查，特别是在血管解剖形态特征不典型、不明确的条件下。明确或排除缺血原因之后，进一步行临床治疗之前，还应该对心肌生理或功能损害程度与性质进行针对性的检查，比如心肌存活，心肌代谢，心肌纤维化、冬眠心肌等等，因为这将直接影响相关治疗方案的优化选择以及患者的预后。当然，无创检查结果具体如何被采信并辅助心血管疾病的诊疗，还需要依赖医生结合其他相关信息进行综合的权衡和把握。
冠心病或心肌缺血疾病的无创检查技术，不仅可以用于患者的临床诊断和辅助治疗，也可以应用于高危人群的筛查，特别是隐匿性冠心病的筛查，这对于冠心病的早诊早治和治愈率改善，具有非常重要的意义。
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