偏差调查（Deviation Investigation）是任何 GMP组织中最重要的质量活动之一。在FDA和其他监管机构的观察、警告信中，它们也常年位居最常被引用问题列表的显眼位置。[1]例如“未能彻底审查无法解释的差异，以及批次不符合规格的原因”，“在出现偏差时QA 对根本原因分析的责任“等相关事项。
显然，许多组织在管理偏差调查方面还有改进的余地。本文部分列出了许多公司在进行偏差管理时常犯的错误。
1.不利用历史数据进行持续改进
Lean Six Sigma管理理念的核心DMAIC (Define, Measure, Analyse, Improve, Control) 循环中很重要的环节之一就是Control (控制)。操作流程需要持续的反馈（feedback）和监控 (monitoring)。DMAIC是个闭环控制系统或“预警系统”，它会在流程开始向错误的方向转变时发出警报，以便在产生缺陷之前进行调整。
生产机构随着时间的推移，会通过不断增长的生产批次收集到大量数据，可用于持续改进、提高生产力和减少调查的重复发生。但实际上，很多组织对于这些数据并没有进行认真的分析研判，每年仅以一种有些敷衍的方式审查这些数据。不对生产数据进行统计过程控制（SPC, statistical process control）, 就很难发现工艺在不断的生产过程中出现的可能偏差的趋势。同时对Cpk (process capability, 过程能力指数) 这样关键的工艺表现参数也忽略而过。良好的工艺趋势分析是监控和主动发现工艺中潜在问题的重要因素。
我们知道，一个生产工艺的Sigma级别会随着生产的不断进行逐渐趋向于减小，所以也就产生了所谓的1.5 Sigma规则，即工艺的长期Sigma级别通常会比它的短期Sigma级别低1.5。换句话说，工艺的标准偏差很有可能随着时间的延长逐渐增大，因此更需要不断收集生产数据，进行SPC分析，以便发现潜在的影响工艺稳定性的因素。所谓温故而知新，对于工艺来说也是成立的，通过不断地回顾分析历史数据，你就可能对工艺未来的表现做出更准确的判断。
2.淡化偏差严重性
有些CDMO，为了节约调查成本，减少工作量，或者减轻监管方面的责任，在向制药公司呈递的偏差报告中，会有意地淡化偏差的严重程度，将关键偏差（critical deviation）降格为重大偏差 （major deviation）甚至轻微偏差（minor deviation）。本身在划分偏差类型时就有很多主观因素，因此为偏差定性制造了可操作空间。降格偏差类型，不仅可能使产品质量受到影响，而且不利于对偏差的认真调查，可能致使该偏差在未来仍然不断发生。
3.忽略偏差与扩大生产之间的潜在关联
某些工艺参数，比如投料时间，反应温度，升（降）温速率控制等，可能受到批次反应规模的影响，因此在工艺开发的过程中，应该将这些潜在的与反应规模有关的工艺参数考虑进去，设定能够被大规模批次生产所遵从的参数范围。如果不将这些因素考虑进去的话，很可能在扩大生产规模的批次中造成某些参数的偏差。同时，仪器设备的变化，也有可能导致偏差的产生。从某种程度上讲，这些“可预见”的偏差应该通过合理的工艺设计消除，而不应该出现在生产的过程之中。
4.强行结论
对于只看见问题，找不到原因的情况，在GMP生产的偏差管理中实在是非常常见的现象。尽管机构的人员动用了很多精力和时间，收集大量的事实与信息，但仍然无法确定偏差的根本原因。这除了偏差本身的复杂性之外，也与从业者能力有限不无关系。
调查无果，无法得出确定性的根本原因是一个常见的局面，但有些机构却在无法准确认定原因的情况下，为悬而未决的偏差强行指派一个“根本原因”，这可能是出于监管标准要求而做出的行为。其实这种“强行结案”的方法不仅没有发现真正的偏差原因，而且也阻碍了机构对于偏差产生的深入调查。对事实的错误解释或不切实际的确定，可能会阻止调查最可能的根本原因。并没有监管标准要求所有调查结论都是必须是确定的。基于彻底调查，并由可用数据和信息支持并证明“最可能的根本原因”就足够了。但如果强行地赋予其“最终判决”的身份，这对于机构继续调查并确定根本原因是不利的。
5.错过真正的根本原因
错过真正根本原因，和上一点提到的“强行编排根本原因“还有所不同，后者属于一种知其不可而为之的明知故犯的错误，而前者却是“误入藕花深处“的一种不自觉。
找到真正的根本原因至关重要。在许多情况下，组织未能识别并纠正偏差的真正根本原因。而那个未被发现的根本原因原本是很容易解决的，只要你正确发现了它。而错误识别的“根本原因”有可能会造成非常惨重的经济损失。
真正的根本原因是导致偏差事件发生的最深层次的原因。了解真正的根本原因需要收集所有相关事实与数据，并且掌握正确的方法论。有时根本原因直接明了，但有时，发现根本原因需要长达数月的深入技术评估。
6.将人为错误作为根本原因
偏差管理中一个非常常见的错误，就是简单地将偏差产生的原因归咎为“人为错误“。诚然，所有的偏差都是由人的操作来产生的，但这并不代表简单地将”人为错误“认定为事故的根本原因。这是一种投机取巧的做法，可以通过不进行深入的调查研究就简单结案的终南捷径。
监管机构会在他们的观察（例如483表）中标注这一点，即反复地声明人为错误为根本原因的行为，表明该组织没有兴趣或资源来寻找真正的根本原因，并以此纠正重复发生的潜在问题。甚至存在一些质量体系，不允许将人为错误用作根本原因，以防止组织停止识别和解决人为错误背后的真正根本原因。
人为错误的确代表一种根本原因类别，但它本身很少是真正的、可执行的根本原因。真正的根本原因通常在其他方面，例如工艺中有太多模棱两可的描述、没有进行认真系统的生产培训等原因，而最终以人为错误的形式表现出来，但后者并不是真正的根本原因。重要的是找到真正的根本原因并赋以可执行的描述，以防止其再次发生，并减少未来与人为错误相关的事故数量。防止人为错误再次发生不仅可以为组织节省资金，还可以降低出现法规问题（包括监管调查结果）的可能性。
7.敷衍了事或者晦涩不清的调查报告
许多偏差报告撰写者并没有认真地按照标准准备偏差报告，而是敷衍了事地撰写一份语焉不详或者难以理解的报告。但他们有可能忽略一个事实，监管机构的检察员会在检查过程中认真地阅读他们写的偏差报告，而偏差报告的问题，也的确是包括FDA在内的监管机构反复强调的事项，并且有可能最终转化为一纸警告信。
调查报告应该易于理解，并提供所有必要的支持事实和理由，以便在事件发生多年后仍能追踪。要做到这一点，最困难的挑战是写作要合乎逻辑、清晰、简洁，不要呈现和重复冗余信息。因此，培训是撰写有效调查的重要因素。
8.不适当的 CAPA (Corrective Actions and Preventive Actions)
作为偏差管理的核心内容，最终都要落实到通过怎样的手段来消弭偏差的影响，保证产品的质量，以及通过预防的手段避免同样偏差的再次发生，因此CAPA肩负着偏差管理最终是否可以结案的关键角色。可想而知，正确有效的CAPA必须建立在合理的根本原因之上，也就是皮之不存，毛将焉附的道理。如果根本原因找错了，很难相信对应的CAPA能够起到它们应有的作用。但也存在正确发现病因，却没有开出合理药方的情况。需要指出的是，在终极的CAPA因为某种原因在短时期内无法实施的情况下，机构也可以提出“临时方案“，以保证生产可以顺利进行，但这种情况需要进行可靠的风险评估。
