本文介绍的增材制造聚醚醚酮植入物是指采用聚醚醚酮材料经增材制造工艺生产，作用于骨、关节及口腔硬组织的无源植入性医疗器械。
根据《医疗器械分类目录》，分类编码为13或17，请结合具体产品预期用途，完善二级和三级分类编码。管理类别为Ⅲ类。
一、增材制造聚醚醚酮植入物性能研究实验要求
产品技术要求需符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上，开发人需根据产品的特点，制定保证产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过验证。
1、产品技术要求的主要性能指标需包括以下适用内容：
1.1、产品表面质量，包括外观、表面缺陷和表面粗糙度。
1.2、产品重要部位尺寸和公差。
1.3、产品的力学性能，如硬度，强度等。
1.4、多孔结构形貌，如多孔结构的孔径、丝径、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、孔内部连通性、多孔结构的厚度等。
1.5、灭菌产品的无菌性能。
1.6、若灭菌使用的方法涉及出现残留，需对允许的残留量进行规定，如采用环氧乙烷灭菌的产品的环氧乙烷残留量的要求。
2、物理和机械性能研究
根据产品适用范围，结合产品植入部位承力模式、适用的具体产品技术审查指导原则要求，明确植入物各项动、静态力学性能要求，并进行验证。确定性能指标的依据并论证临床可接受性。例如，个性化颅骨修复体需要进行抗冲击性能评价。
3、化学/材料表征研究
明确终产品材料的物理和化学性能指标，包括但不限于红外光谱、玻璃化转变温度、熔融温度、冷却结晶温度、黏度、重金属总量、结晶度、密度等。同时，确定各项性能指标要求的依据及论述可接受性。
同时，需关注聚醚醚酮合成工艺可能产生的单体残留和溶剂残留，以及生产过程中各种加工助剂的残留。必要时，依据《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》对植入物原材料及加工过程引入的可沥滤物进行分析和评价。
4、生物学特性研究
根据GB/T 16886系列标准要求，结合植入物的物理和化学信息、与人体接触性质和时间等，对终产品满足生物学要求进行评价，生物学评价终点通常可能包括细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、植入反应、遗传毒性、致癌性。必要时开展生物学试验。
增材制造聚醚醚酮植入物应重点关注可沥滤化学物质的存在及毒性的可接受性。
5、细菌内毒素
需要针对细菌内毒素进行验证。
6、清洁、灭菌研究
明确用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。增材制造聚醚醚酮植入物的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。
6.1、生产企业灭菌
对于灭菌包装交付产品，需对灭菌工艺进行验证。对于经辐照灭菌的产品，需明确射线种类、辐照剂量及开展相关的验证，其中具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需对灭菌结果和过程控制进行确认（具体可参照GB 18279系列标准）。
需评价灭菌方法（包括不同辐照源）对于产品性能的影响，并确定验证性能的依据、建立验证方案及报告，并明确接受指标的依据。
若使用的灭菌方法涉及残留物，需明确残留物信息、控制指标及应采取的具体处理方法和条件，明确可接受性并开展研究。
6.2、最终使用者灭菌
对于非灭菌包装交付产品，需明确非灭菌产品推荐采用的灭菌方法，并对非灭菌包装产品推荐灭菌工艺进行验证。
7、动物试验研究
请根据《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》要求，结合动物试验“替代、减少和优化”原则及医疗器械风险管理原则判定开展动物试验的必要性。如需开展动物试验，请参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则第二部分：实验设计、实施质量保证》进行研究方案设计和实施质量保证工作。具体产品适用情形还可参考相关医疗器械产品技术审查指导原则。
8、稳定性研究
8.1、货架有效期
开发人需参照《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》撰写产品货架有效期的验证资料。
8.2、运输稳定性
开发人需开展运输稳定性验证，确保在规定的运输条件下，运输过程中环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。
二、 增材制造聚醚醚酮植入物主要风险
1、产品设计开发风险与质控
1.1、医工交互
设计开发中医工交互过程的风险，例如医学团队不能掌握工程团队的制造能力，或工程团队在设计中难以理解医学需求等。为避免此类的风险，开发人需按照《个性化匹配骨植入物及工具医工交互质控审查指导原则》对增材制造聚醚醚酮植入物的设计开发中医工交互全流程进行质量控制，确保设计开发中各个环节的可追溯性，建议开发人及企业建立互联网交互平台实现设计开发中的医工交互及其可追溯性；
1.2、影像数据采集和重建
开发人需根据《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》明确医学影像采集使用的软硬件设备及采集和重建过程的关键要素。例如，CT数据采集需明确切片间距/层数、扫描层厚、单层分辨率/像素数、视野和体位；三维重建需明确阈值分割、图像修正（如降噪、平滑、填充等）、被简化或省略的几何特征及其原因。
1.3、植入物结构设计验证
建议根据GB/T 12417.1第4.1节所述功能特性，结合产品特性对植入物的结构与功能特性进行描述。包括但不限于以下方面：
1.3.1植入物能否恢复患者植入部位的外形和功能。例如，个性化胸肋骨替代假体用于治疗胸骨肿瘤切除造成的胸肋骨缺损的修复，起到保护脏器、恢复胸壁外观效果的功能。个性化颅骨修复体适用于填补颅骨缺损、恢复外轮廓形态，保护颅脑的功能；
1.3.2.植入物是否为自体骨/异体骨或其他填充材料预留了空间；
1.3.3.植入物设计是否考虑了与周围骨组织和其他组织结构的连接和固定。例如，颅骨修复体需与颅骨接骨板钉、颅骨锁等部件配合固定；
1.3.4.植入物设计是否存在缺陷，例如：引发积液风险。
1.4、植入物力学性能验证
开发人需对植入物的力学性能进行验证。对于患者匹配产品，植入物的性能验证需涵盖其注册申报的所有尺寸范围。可通过有限元分析、等效模型台架试验或二者结合的形式验证。有限元分析报告中需根据植入物的解剖位置、应用范围、使用条件、预期性能、预期寿命和失效后果，明确植入物的额定安全系数及其评判方式。鉴于植入物种类的多样化，开发人需自行提供个性化植入物的安全系数计算报告及额定安全系数的取值依据。对于不同类型植入物，建议安全系数的计算原理如下：对于替代部分骨骼、长期直接承担人体载荷的植入物，需以材料的疲劳极限为破坏应力进行安全系数计算；对于短期承担部分人体载荷或不直接替代承载骨骼的植入物，以材料的屈服极限或强度极限为破坏应力进行安全系数计算。有限元模型的建立和分析方法建议遵照《定制式个性化骨植入物等效性模型注册技术审查指导原则》和《骨科金属植入物有限元分析资料注册技术审查指导原则》。
在植入物力学性能研究中，还需明确植入物在人体内与骨或其他组织结构之间的即刻和远期固定方式，并证明连接方式的可靠性。建议在力学分析中对连接部件的安全性予以体现，或单独验证连接部件的可靠性。
此外，由于增材制造产品在性能调控方面的优势和特殊性，需考虑台架试验、有限元模型中各部件材料属性与终产品或模拟体内受力环境中采用各材料的一致性。
1.5、个性化设计优化和验证
增材制造聚醚醚酮植入物的设计开发可能需通过有限元分析方法对植入物的结构进行优化设计和强度验证，其风险主要来自于模型与实际情况的差异性以及模型的误差，包括但不限于：
1.5.1、有限元模型的几何模型、材料属性、边界条件、载荷、接触属性等要素与植入物在体内的实际力学环境的一致性与差异性；
1.5.2、对于增材制造产品，力学性能各向异性不可避免且在设计中难以预知，可能会导致在实际服役过程中沿力学性能薄弱方向破坏或失效；
1.5.3、 有限元模型的数值误差。
2、生产制造风险
2.1、原材料
需选取与增材制造工艺匹配的聚醚醚酮原材料，可能包括丝材、粒料或粉末，风险包括：
2.1.1、原材料需满足植入医疗器械的生物相容性要求；
2.1.2、在不同增材制造工艺中，聚醚醚酮原材料的理化性能的稳定性可能带来风险，例如挤出成形工艺中的熔体流动速率、粉末床熔融工艺中的粉末流动性；
2.1.3、原材料应在良好生产质量体系下生产，质量可控且批次稳定。
需选用与增材制造工艺匹配的聚醚醚酮原材料，可能为丝材、粒料或粉末。确定原材料物理和化学性能质控要求、依据并验证，至少包括YY/T 0660标准中红外光谱、重金属总量、黏度和相变温度参数和要求。粉末需至少包括外观、颗粒形貌、堆积密度、流动性。
2.2、 增材制造成形
2.2.1、工艺类型和步骤
需根据GB/T 35351标准要求明确所使用的增材制造工艺类型。目前常用的工艺方法有材料挤出增材制造工艺和粉末床熔融增材制造工艺，材料挤出工艺的典型代表为熔融沉积成形。同时，明确后处理（热处理、机械处理等）各步骤的工序。
2.2.2、增材制造能力匹配
2.2.2.1、成形尺寸和精度
成形尺寸和精度需要满足产品设计要求。尺寸和精度测试应选取能够代表申报产品规格尺寸范围的最差情形的标准试样进行测试。精度测试可参考GB/T 39329标准所规定内容实施。
2.2.2.2、成形密度
明确工艺成形实体样件的密度。建议依据GB/T 1033.1《塑料非泡沫塑料密度的测定第1部分：浸渍法、液体比重瓶法和滴定法》进行聚醚醚酮标准试样的密度测试。根据测得密度与YY/T 0660标准所述的聚醚醚酮的最大密度相比，其比值为增材制造聚醚醚酮的相对密度。相对密度测试需选取能够代表申报产品规格尺寸范围的最差情形的标准试样进行测试。
2.2.3、工艺稳定性
为避免不同批次的增材制造聚醚醚酮植入物的物理、化学和生物学性能变化的风险，需证明制备聚醚醚酮植入物所使用的所有增材制造设备和工艺的稳定性，确保增材制造过程中的杂质控制。制造装备和工艺的稳定性具体可表现在对于环境、加工精度和性能的控制。
2.3.1、环境
涉及到医疗器械的生产，所使用聚醚醚酮植入物增材制造设备的加工生产区域（包括增材制造设备的外环境和后处理、组装、包装等）的洁净度需满足《医疗器械生产质量管理规范》的要求，增材制造设备内部的洁净度需不低于加工生产区域，设备内部洁净度需保证长期稳定。
2.3.2、精度
需对不同批次增材制造精度稳定性进行评测，依据GB/T 39329标准要求在每个校准周期对样件精度进行测试，用后一次测得的精度数据与前一次测得的精度数据之间的相对误差表征增材制造精度均一性。
2.3.3、性能
需对不同批次的增材制造性能进行验证，依据产品设计的具体性能要求，根据已有标准对每个校准周期样件的力学性能进行测试，用后一次测得的性能数据与前一次测得的性能数据之间的相对误差表征增材制造性能均一性。
2.4、力学性能评价
增材制造逐层叠加原理使制件存在力学性能各向异性，可能导致植入物在力学性能薄弱方向被破坏，评价增材制造聚醚醚酮样件的力学性能时需考虑各向异性问题，并确保结果在可接受范围内。需结合植入物实际受力情况，选取适用的测试项目验证制件力学性能满足要求。如后处理工艺可能会影响产品力学性能，需在增材制造和后处理工艺后进行力学测试。
表 增材制造聚醚醚酮力学性能测试依据的标准
|
测试项目 |
标准 |
|
拉伸 |
GB/T 1040.1 |
|
压缩 |
GB/T 1041 |
|
弯曲 |
GB/T 9341 |
|
扭转 |
GB/T 15047 |
|
短梁剪切 |
GB/T 30969 |
|
层间剪切 |
GB/T 1450.1 |
|
冲击 |
GB/T 1843 |
|
拉-拉疲劳 |
GB/T 35465.1 |
|
磨损 |
ASTM G99 |
2.5、 清洁和灭菌工艺
增材制造聚醚醚酮植入物的灭菌和包装需使用符合YY/T 0640标准第9章和第10章的相关规定。
在清洗、灭菌过程中，需考虑包括多孔微结构的产品的孔隙率、比表面积对工艺有效性的影响，提供相应的验证资料。对于以聚醚醚酮为主体的复合材料植入物，还需确认所使用的清洗、灭菌方法对复合材料的适用性。
2.6、 影响安全有效的其他因素
2.6.1、个性化手术
植入物在临床应用前可借助数字模型或实物模型对手术植入物过程进行模拟，确保其可植入性。
临床手术风险主要来自于手术植入过程中定位的准确性，手术定位取决于医生操作和配套的个性化手术导板的使用，因此术前还需考察增材制造聚醚醚酮植入物是否有配套手术工具。
