国家药品监督管理局在京召开ICH中国进程与展望座谈会中，总结中国参与ICH相关工作的进展，探讨后续工作计划。

会议指出，国家药监局将加速ICH指导原则在中国的落地实施；全面深化与国际监管机构和工业界的交流合作，邀请ICH相关专家，加大对企业实施ICH指导原则的培训力度；进一步参与国际标准规则的制修订，为全球药品监管贡献更多的中国智慧和力量。

我们所熟知的ICH Q3D元素杂质指导原则，在2019年3月，Q3D（R1）正式执行。中国2017年加入ICH，在《中国药典》中转化Q3D，提高我国药品元素杂质控制水平、保障患者用药安全势在必行。2019年5月药典委发布了《元素杂质限度和测定指导原则》第二次征求意见稿，但是最终未收录在2020版的药典中。对于元素杂质的控制策略，2020年版《中国药典》四部中收载了一些特定元素测定，例如0807 铁盐检查法等，且在9102 药品杂质分析指导原则中写明“无机杂质参照ICH元素杂质指导原则（Q3D)进行研究，并确定检查项目。”与此同时依然保留了各论中对0821 重金属检查法的引用。

反观《欧洲药典》，自EP第9版开始实施，即2017年1月1日开始重金属检测项目（2.4.8和等同者）已从所有药用物质各论（除仅供兽用者外）中删除。

根据FDA Elemental Impurities in Drug Products Guidancefor Industry行业指南：药品中的元素杂质  “January 1,2018, was the implementation date for the control of elemental impurities innew or existing drug products whether or not they are subject to a compendialmonograph.”2018年1月1日是新的和已有药品中元素杂质控制的实施日期，无论其是否有药典各论。也就是说2018年1月1日起，USP也不再将重金属作为控制项目。

什么时候《中国药典》会全面执行ICH Q3D的要求，以替代0821 重金属检查法呢？

什么时候会删除各论中对0821 重金属检查法、0822 砷盐检查法和0804 硒检查法等通则的引用呢？

这需要结合我国国情，需要我们业界做好技术和资源方面的充分准备。今天跟大家分享元素杂质分析方法开发的步骤：

第一步：信息收集

1.待测元素的数量及种类的确认

在所有工作开始之前，首先要明确需要测试的元素杂质。针对不同的给药途径，法规规定了对应的必须要评估的元素。其中1类，2A类的7种元素，是对所有产品都适用的。对于其他非强制/未主动添加的元素，可以根据其潜在的风险来决定是否要包括在方法中。

2.样品基体的信息

酸液中是否易溶？是否易酸消解？

3.元素在基体中可能存在的形态

元素是内源性还是外源性的？内源性则考虑其存在的形态，如水产品中的有机砷、朱砂中的汞、雄黄中的砷。

第二步：文献查阅

1.各国药典有关元素杂质的对应章节

2.数据库

使用中国知网、万方、Springer、EBSCO等数据库，查阅相关的信息。

3.其它相关行业元素类测试方法

可查阅食品、环境、电子电器、玩具类标准中的测试作为参考。

4.仪器厂商的应用文献、仪器使用说明、咨询应用工程师

第三步：前处理

前处理的原则要求：收率高、干扰小、浓度佳、过程简、费用省、要环保。

1.收率高

是方法开发成功与否的前提，回收率需要基于前处理方法的合理性。一般以有证标准物质（CRM）进行准确度的考察比加标回收更有意义。

2.干扰小

前处理部分的干扰主要来自于容器、环境、处理过程的待测元素的污染或吸附。

3.浓度佳

需充分考虑在限度要求、样品取样量、稀释倍数、合适的曲线范围等多个维度。

4.过程简

可采用直接进样、水溶解、有机溶解、酸消解（湿法、微波、高压）等前处理方式。前处理的过程越简单，潜在引入的干扰越小。

5.费用省

ICP-MS一次性投入和运行成本高，单元素优先用AAS；微波消解仪及所需消解管投入高，首选考虑直接溶解。

6.要环保

试剂用量尽量少，尽量选用安全污染少的试剂、注意废液集中收集和处理。

第四步：仪器条件

1.原子吸收光谱AAS

主要的方式是加入各种基体改进剂，基改剂是各类帮助原子化或消除基体干扰的试剂的统称，有不同的原理。举例如下：

Pb元素测试中，加入磷酸二氢铵，使产生更稳定的磷酸铅，从而可以提高灰化温度而不至铅元素损失，可间接减少原子化时的基体干扰。

K元素测试中，加入氯化铯，铯的电离电位更低，大量铯离子的加入，抑制了K元素的电离，增加原子化率，提高了灵敏度。

石墨炉法中，如样品溶液基体中含有大量氯化钠时，可加入硝酸铵，氯化钠本身灰化温度可能高于待测元素的原子化温度，基体效应明显，加入硝酸铵，反应产生灰化温度较低的硝酸钠与氯化铵，降低了灰化温度，从而较少原子化时的基体干扰。

2.ICP-MS/OES

光谱/质谱干扰影响较大，一般通过仪器调谐自动优化参数、质量轴校准、碰撞（KED）/反应（DRC）池技术、校准方程、内标定量等方法消除。

第五步：初步确定条件

根据前处理条件预实验和仪器条件摸索，结合理论，初步汇总出一个简单的测试步骤。

但测试方法的制定必须是基于待测元素和基体本身性质而制定的，如不基于此前提，即使验证过程能顺利通过也是没有意义的。

与元素具体的形态相关，主要食品或中药中涉及较多，如海产品中总砷、含雄黄成药如六神丸中的可溶性砷，其中无毒害的有机砷占大部分，但其不易消解游离，如采用HS-AAS法，这部分砷是无法测得的，但加标回收率会较好。此类物质，建议采用EP中建议的有证标准物质（CRM）进行随行跟踪，以验证方法的准确性。

第六步：预验证与确定方法

在初步确定检测方法后，简单的预实验可以帮助实验室确认待测溶液的稳定性、仪器参数的设置是否合理、准确度和精密度的大致情况，为最终完整的方法验证做好准备。

可选择部分参数或规定的全部参数进行验证，如验证不符合预期，则在排除系统问题后，对方法进行改进和优化后再次预验证，预验证通过的方法才能转入正式GMP体系下的验证环节。

参考文献：

https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/hyxx/20210408145921130.html

GUIDELINE FORELEMENTAL IMPURITIES  ICHQ3D(R1)

FDA ElementalImpurities in Drug Products Guidance for Industry , August2018

美国药典：

<232>ELEMENTALIMPURITIES—LIMITS

<233>ELEMENTAL IMPURITIES—PROCEDURES

欧洲药典2.4.20.Determination of elemental impurities

中国药典2020版：

9102 药品杂质分析指导原则

0406 原子吸收分光光度法

0407 火焰光度法

0411 电感耦合等离子体原子发射光谱法

0412 电感耦合等离子体质谱法