加速测试Accelerated Testing
旨在通过使用夸大的储存条件作为正式稳定性研究的一部分，来提高API或成品药的化学降解或物理变化速率的研究。加速稳定性研究是否在 25 °C ± 2 °C/60% 相对湿度 ± 5% 相对湿度，或 30 °C ± 2 °C/65% 相对湿度 ± 5% 相对湿度，或 30 °C ± 2 °C/75% 相对湿度 ± 5% 相对湿度下进行，取决于风险评估。也可在更严酷的加速条件下进行加速实验。
压力测试 Stress Testing
原料药的压力测试可以帮助识别可能的降解产物，这反过来可以帮助理解降解途径和分子的内在稳定性，并验证所用分析方法和稳定性评估。
涵括设计 Bracketing Design
一种特殊的稳定性研究，仅在设计空间（例如强度、容器尺寸或填充）的极端条件下取样分析。该设计假设任何中间水平的稳定性都由测试的极端值的稳定性来表示。
矩阵设计Matrixing Design
一种特殊的稳定性研究，以便在指定时间点测试所有因素组合的子集。在随后的时间点，测试所有因素组合的另一个样本子集。
复验期 Re-test date
检查原料药样品以确保该材料仍符合规格，并因此适用于成品药生产的日期。
根据 ICH 指南，提交数据时的存储条件和最短时间段
长期稳定性研究*：25°C ± 2°C/ 60% RH ± 5% RH 或 30°C ± 2°C/ 65% RH ± 5% RH（12 个月）
中期稳定性研究*：30°C ± 2°C/ 65% RH ± 5% RH（6 个月）
加速稳定性研究：40°C ± 2°C/ 75% RH ± 5% RH（6 个月）
*如果 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 是长期条件，则没有中期条件。如果在 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH 下进行长期研究，并且在加速存储条件下 6 个月测试期间（任何时间）出现“显著变化”，则需要在中间存储条件下进行额外测试，应根据重大变更标准进行和评估。原料药的“重大变化”被定义为不符合其质量标准。
In-use稳定性
In-use稳定性测试的目的是建立一个时间段，在此期间可以使用多剂量产品，同时在打开容器后，剩余的的产品可以将质量保持在可接受的规格范围内。
稳定性研究中的“显著变化”
一般而言，成品药的“显著变化”定义为满足以下标准之一：
1.API测定值较初始值有 5% 的变化；或在使用生物或免疫程序时未能达到效力的验收标准。
2.降解产物超标。
3.未能满足外观、物理属性和功能测试的验收标准（例如，颜色、相分离、再悬浮性、结块、硬度、每次启动的剂量输送）； 然而，在加速条件下可能会发生一些物理属性的变化（例如，栓剂软化，乳膏融化）。
4.pH值不符合验收标准。
5.12剂次溶出度不合格标准。
稳定性数据评估的统计学方法
在适用的情况下，应采用适当的统计方法来分析长期初始稳定性数据。 该分析的目的是建立一个高度可信的复验期（re-test date）或保质期（shelf lief），在此期间，药品的属性将保持在验收标准内。
FDA 关于ANDA稳定性指南问答
1.ANDA可以提交6个月的加速稳定性和6个月的长期稳定性数据吗？
是的。 ANDA（Abbreviated New Drug Application，简略新药申请）申请人在提交时应提交6个月的加速稳定性数据和6个月的长期稳定性数据。但是，如果6个月的加速数据显示任何属性发生重大变化或失效，申请人还应在提交时提交6个月的中间数据。
2.如果加速稳定性条件失败，应在何时开始终其稳定性研究？
ANDA 申请人应同时启动加速、中期和长期稳定性研究，以便在加速稳定性研究失败时提供其它所需数据。
3.如果加速条件下的三个批次中有一个出现显著变化，应如何处理？
如果加速数据显示一个或多个批次的任何属性发生显著变化或失败，申请人应提交所有三个批次的中期数据。此外，提交的内容应包含失败分析（即关于稳定性研究中观察到的失败的讨论）。
4.未经仿制药办公室 (OGD，Office of Generic Drugs) 事先批准，是否可以使用涵括设计 Bracketing Design和/或矩阵设计Matrixing Design来确定原始 ANDA 的稳定性包装配置？
是的。应该遵循ICH的行业指南，了解用于新原料药和成品药稳定性测试中关于Q1D 涵括设计和矩阵设计的可用性。
5.在审核周期内，申请是否需要更新12个月的长期数据？
如果提交的数据令人满意，而且能够按照ICH Q1E提供数据评估和适当的承诺，FDA 将根据 ICH Q1E 稳定性数据评估指南的建议，在授予药物批准时，给予长期稳定性数据两倍的保质期（最长 24 个月）。请参考 ICH Q1E 中附录A的决策树。 ANDA 应在审查周期内更新 12 个月的长期数据。
6.中试批量（pilot batch）的两批成品药是否足以支持简单剂型的 ANDA 的稳定性？
根据 FDA 稳定性指南，申请人应提交三个中试批次的数据，或者应提交两个中试批次和一个小批次的数据。这适用于所有剂型。如果中试批次的规模不符合 ICH 的建议，申请人应提供理由。
7.建议的保质期应该如何计算？ 6 个月的加速数据是否等于 24 个月的长期数据？
ICH Q1E 原则可应用于计算保质期。来自三个 ANDA 提交批次（即 6 个月）的数据、满足所有标准的加速数据（根据 ICH Q1A(R2) 没有显著变化）和 12 个月无可变性的长期数据不需要统计评估，并且在适当的“批准后稳定性承诺”的基础上，可用于支持外推至 24 个月的保质期。
8.当专利即将到期并且没有批准的 ANDA 时，是否可以提交 3 个月的稳定性数据并承诺在可用时提供 6 个月的数据吗？
否。无论专利如何，都应遵循 FDA 稳定性指南中的数据建议。
9.作为 ANDA 的一部分提交的三个中试批次，在销毁前需要储存多长时间？
一般来说，ANDA 提交的批次样品应在 ANDA 批准后保存 1 年，用于生物等效性研究的药品样品必须按照 21 CFR 320.38 和 21 CFR 320.63 中列出的要求进行保存。
此外，关于处理和保留 BA 和 BE 测试样品的行业指南可能有助于处理来自相关生物利用度和生物等效性研究的保留样品的程序。在 21 CFR 211.170 (a) 和 (b)，储备样品中讨论了有关样品数量（用于保留目的）的其他信息。
