近期，西北工业大学李鹏教授、王腾蛟副教授和南京邮电大学范曲立教授在 Bioactive Materials 杂志上合作发表综述文章，系统总结了聚合物基硫化氢（H2S）智能递送体系的生物医疗领域应用进展。作者从硫化氢的浓度依赖性生理作用出发，指出精准调控硫化氢在病理部位的递送是增强其治疗作用的关键，围绕主动靶向、病理微环境响应、外源性调控及成像引导策略，详细总结了智能硫化氢递送体系目前在治疗心血管疾病、炎症性疾病、组织缺损、恶性肿瘤、细菌感染等方面的最新研究进展，指出当前该领域研究面临的挑战，并对硫化氢疗法的未来研究与应用进行了展望。
一、研究内容简介
硫化氢是一种重要的气体信号分子，在人体诸多生理及病理过程（如心血管疾病、炎症、肿瘤、感染等）中发挥中重要的调控作用。近年来，随着硫化氢生理作用机制的深入了解，基于外源性硫化氢递送疗法开始受到关注。由于硫化氢的生理作用与其浓度显著相关，因此精准调控硫化氢在病理部位的递送是实现治疗效果最大化的关键。虽然目前已经开发了具有不同刺激响应机制的硫化氢供体分子，但利用小分子调控硫化氢递送行为的效果并不理想。为了克服这一局限性，聚合物载体被广泛开发用于负载硫化氢供体分子并调控其递送。聚合物载体具有高度的结构可设计性，能够在不显著改变负载硫化氢供体化学性质的前提下，有效地调节了硫化氢的递送行为，优化治疗效果，并显著提高生物相容性。为进一步提高硫化氢治疗的效率，针对病理部位的特殊情况，近年来发展了具有智能特性的硫化氢递送体系。通过整合特异性靶向、刺激响应和成像引导功能，最大限度地降低副作用，实现治疗效果的最大化，促进各种疾病的精准治疗。
在本文中，围绕聚合物基硫化氢递送体系设计原理及智能响应特性，作者全面综述了近年来聚合物基硫化氢智能递送体系在多种疾病（包括心血管疾病、炎症性疾病、组织缺损、恶性肿瘤、细菌感染等）诊疗领域的最新进展，以期为相关研究提供参考（图1）。
图1 智能聚合物基硫化氢递送体系的设计理念及生物医学应用
1、硫化氢供体的选择
首先，作者介绍了常见的硫化氢供体及其应用范围（图2）。硫化氢供体是研究硫化氢疗法的重要化学工具。作为硫化氢的直接来源，金属硫化物除了常用的硫化钠等可溶性的硫化物，还有硫化锰等难溶性硫化物可以作为硫化氢供体。这类硫化氢供体能够与各种功能性聚合物复合构建纳米药物，响应酸性病理微环境缓释硫化氢，也可以赋予其精准成像及化学动力学协同治疗等功能。此外，多种有机硫化氢供体被相继报道，按照其触发释放机制分为水解响应、硫醇响应、酶响应、光响应硫化氢供体，可被设计负载于聚合物载体中，响应相应的病理微环境或外源性刺激实现硫化氢的可控递送。此外，一类基于硫代碳酸酯或硫代氨基甲酸酯的自分解基元的化学结构，能够通过改变保护基的性质实现可调控的羰基硫（依赖体内碳酸酐酶代谢产生硫化氢的前体）释放，代表了一种利用可定制策略构建硫化氢递送体系的思路。
图2 常用硫化氢供体的化学结构。a）水解，b）硫醇，c）酶，d）光激活的硫化氢供体；e）经羰基硫途径递送硫化氢的供体。
2、智能聚合物基硫化氢递送体系的应用
2.1 心血管疾病治疗
硫化氢能够舒张血管平滑肌，调节血压，并在心肌缺血-再灌注损伤、心肌梗死等疾病的发展过程中起着干预和保护作用。负载硫代芳基甲酰胺硫化氢供体和脂肪来源干细胞的明胶基可注射导电水凝胶，可利用原位注射递送至心肌梗死部位。该凝胶具有优异的组织粘附特性，可保持其治疗期间的稳定性，并能够通过硫化氢释放缩小梗死面积，改善心脏功能。另外，硫化氢可促进肺动脉平滑肌细胞的凋亡和抑制胶原蛋白沉积来减少肺血管重塑针对肺动脉高压。为了将硫化氢递送至肺部并实现肺内的硫化氢持续缓释，负载硫化氢供体ACS14的PLGA基大孔微球被开发用于可吸入制剂，可实现长效的肺滞留，并具有与临床药物西地那非类似的治疗效果。介入疗法是目前临床上治疗动脉粥样硬化性狭窄主要策略，但是介入部位的炎症、内膜增生、血栓形成等并发症极易造成支架内再狭窄。利用层层自组装策略在植入物表面构建壳聚糖-透明质酸涂层，并在其中负载ACS14，实现了植入部位酸性微环境响应的硫化氢供体释放，并保持长达30天未观察到炎症和血栓生成。
2.2 炎症性疾病治疗
类风湿性关节炎、椎间盘退变、炎症性肠病等疾病，与机体异常的炎症反应密切相关。硫化氢通过复杂的机制调节炎症反应：其既参与炎症发展的过程，又能够通过下调促炎性细胞因子表达抑制白细胞粘附，促使巨噬细胞向抗炎表型极化等机制发挥抗炎作用。基于椎间盘退变部位乳酸累积和蛋白酶过表达的微环境，开发了负载酸性pH响应的二硫代磷酸酯硫化氢供体JK1的胶原水凝胶，从而实现pH和蛋白酶响应的硫化氢释放，通过阻断NF-κB信号通路发挥抗炎效果，阻止椎间盘退变的进一步发展。针对溃疡性结肠炎这一炎症性肠病，开发了负载四组分（酸性引发剂，发泡剂碳酸氢钠，表面活性剂十二烷基磺酸钠，硫化氢供体二烯丙基三硫醚）的明胶胶囊。通过直肠给药，在肠液作用下，引发剂与发泡剂反应产生CO2微泡，其由表面活性剂稳定并作为硫化氢供体的载体，后续的微泡破裂将硫化氢供体原位涂覆于结肠粘膜表面，通过硫化氢的缓释实现显著的抗炎效果。
2.3 组织再生
硫化氢能够促进内皮细胞的增殖和迁移，激活血管内皮生长因子和ATP敏感性钾通道，促进血管生成，调节炎症反应和氧化应激，在组织再生各阶段能够发挥重要的作用。负载JK1的透明质酸水凝胶能够诱导巨噬细胞从促炎性M1表型向抗炎促增殖的M2表型极化，促进伤口愈合过程。针对较多渗出液的伤口，负载JK1的海藻酸钠海绵能有效吸收渗出液且具有出色的尺寸稳定性以避免伤口撕裂，其响应急性伤口初期微酸性pH释放硫化氢加速伤口愈合。
2.4 癌症治疗
硫化氢对癌症具有复杂的影响行为：一方面，硫化氢是癌症发展过程中重要的标志物；另一方面，硫化氢可以诱导癌细胞不受控的糖酵解和酸中毒，阻断癌细胞周期，促进癌细胞凋亡。报道指出硫化氢递送聚合物胶束对HCT116结肠癌细胞具有选择性细胞毒性，而同浓度条件下对正常NIH/3T3成纤维细胞无明显影响。鉴于实体瘤的复杂性，将硫化氢制剂有效递送至实体瘤深部是提高治疗效果的关键。首先，通过肿瘤部位的特定靶标实现主动靶向，如透明质酸修饰的脂质体可通过靶向骨肉瘤细胞表面高表达的透明质酸受体CD44实现硫化氢的特异性递送。另外，肿瘤部位典型的微环境（酸性pH，高谷胱甘肽水平，乏氧等）允许构建肿瘤微环境响应的硫化氢递送体系，如由二硫键交联的两性离子纳米凝胶可响应高谷胱甘肽水平断裂二硫键，释放负载的硫化氢供体L-半胱氨酸及单羧酸转运蛋白抑制剂α-氰基-4-羟基肉桂酸，造成癌细胞内部乳酸过量积累和代谢紊乱，促使癌细胞凋亡。最后，引入成像组分，构建成像引导的智能聚合物基硫化氢递送体系，实现可视化精准治疗。负载茴三硫硫化氢供体ADT和超顺磁性纳米粒子的PEG化脂质体，具有磁共振/超声双模态成像能力以实时监测肿瘤部位，并通过硫化氢微泡的产生消融肿瘤。负载多硫化物硫化氢供体及花青类光声探针的F127纳米粒子，可响应肿瘤微环境的谷胱甘肽释放硫化氢，一方面诱导线粒体功能障碍和活性氧水平下调发挥抗癌作用，另一方面激活光声探针实现实时成像监测（图3a-c）。另外，负载多硫化物硫化氢供体的PEG修饰的共轭聚合物纳米颗粒，具有近红外二区成像特性以实时监测肿瘤部位，还能够通过光热作用协同硫化氢治疗（图3d-h）。
图3 成像引导的硫化氢递送体系。a）谷胱甘肽响应的硫化氢释放及光声探针激活；b）硫化氢介导的光声信号变化；c）荷瘤小鼠的活体光声成像；d）多硫化物负载的共轭聚合物纳米颗粒的构建及抗癌作用示意图；e）纳米颗粒的近红外吸收及近红外二区发射光谱；f）硫化氢缓释曲线；g）肿瘤部位近红外二区成像照片；h）肿瘤部位热成像照片。
2.5 细菌感染治疗
硫化氢并非是一种强大的杀菌剂，但近年来的研究也指出其对细菌感染具有多方面的影响。共价缀合硫化氢供体的两亲性肽自组装水凝胶，能够显著消散金黄色葡萄球菌的生物被膜，揭示了其针对生物被膜相关感染的潜力。另外，针对愈合的糖尿病伤口感染，开发了共价缀合硫化氢供体的聚氨基酸囊泡。将囊泡溶液原位喷涂于伤口表面，在阳离子聚氨基酸发挥抗菌作用的同时，缓释的硫化氢可有效促进感染伤口的愈合。另外，硫化氢能够调节肠道菌群的稳态。通过构建作用于肠道菌群的硫化氢递送体系，有潜力改善由肠道菌群失调引起的相关疾病。另外，针对目前报道的硫化氢的其他生理作用，作者也讨论了智能聚合物基硫化氢递送体系在针对其他疾病，尤其是糖尿病、神经退行性疾病等方面的治疗潜力。
最后，作者强调聚合物基硫化氢智能递送体系为多种疾病的治疗提供了可行的方向，指出整合先进成像技术的硫化氢疗法能够为集成诊断、治疗和实时监测为一体的精准治疗的发展提供巨大的机遇。作者同时指出智能硫化氢递送体系的临床转化仍然面临挑战，准确的诊断仍有赖于更多生物标记物的发现和分析，而更有效的治疗则有赖于对硫化氢剂量依赖性生物学效应的更深入探索。作者建议进一步探索硫化氢针对相关慢性疾病的确切生理作用，开发更具生物安全性的硫化氢供体分子，实现硫化氢精准治疗的开创性发展。
