导 读
本篇内容主要介绍生物起搏的前沿性研究，包含：1、基于多能型干细胞来源的心肌细胞；2、基于基因工程的生物起搏的探索性研究。
植入心脏起搏器来控制和/或恢复正常的心脏起搏是目前比较成熟的临床管理选择。尽管这些设备可以挽救生命，但它们也显示出许多局限性，例如：伤口感染、仪器故障、起搏器或导线移位等问题;更重要的是它们无法适应躯体生长或对神经自主生理变化作出反应。
心脏生物起搏器为恢复心脏节律提供了一个新的治疗方法，生物起搏器的构建可通过转化因子和窦房结发育生物学信号级联的调控等方式促进干细胞向窦结样细胞诱导分化，作为病态窦房结综合征及III度房室传导阻滞等严重缓慢性心律失常一种新型的细胞治疗手段，具有独特的优势。当前研究生物起搏的方式主要有 ：1、离子通道的基因起搏；2、体细胞重编程的基因起搏；3、干细胞起搏。
1、基于多能性干细胞来源的心肌细胞
多能干细胞(PSCs)，即胚胎干细胞(ESCs)和诱导PSCs (iPSCs)，被认为是最有前途的干细胞类型，因为它们能够分化成几乎无限数量的身体细胞类型，包括来自心脏谱系的细胞。
第一项基于人类同种异体iPSCs的试验于2019年在日本开始，通过结合衍生的心脏祖细胞和细胞片技术来研究严重缺血性心肌病的短期疗效（NCT04696328）。
2、基于基因工程的生物起搏
递送起搏基因也是生物起搏器再生方法中的潜在应用，通过采用病毒或非病毒转移策略，过表达一个编码离子通道或与起搏细胞电生理相关的蛋白质的基因。
3、生物起搏目前存在的问题
从干细胞路线来看，关于ESCs的研究证实了ESCs可以诱导分化为起搏样心肌细胞，并用于心脏生物起搏器的构建，但这些细胞始终存在伦理学的问题，且免疫原性、成瘤性问题也一直受到关注。此外，精确调控ESCs定向诱导分化、纯化等问题尚需解决。
不同的诱导方法获得的 iPSCs来源的心肌细胞的搏动频率也不尽相同；同时也有研究表明：在干细胞衍生的心肌中，存在着一些细胞具有窦房结细胞的特征，但这种细胞的比例较少，甚至是一过性的。寻找新的诱导方法促进iPSCs来源的心肌细胞分化为高表达窦房结特异性基因、高纯度且具有起搏功能的窦房结样细胞，已成为构建生物起搏器亟须解决的问题。
基因工程路线来看，窦房结的发育涉及一系列基因的作用，多个基因同时诱导生成的起搏细胞会更加符合窦房结的正常发育过程。但该路线还存在以下难题：其一，病毒载体只能携带一定长度的基因，联合转染对病毒载体提出了更高的要求。其二，目前通过信号通路来构建的生物起搏细胞，能克服病毒载体会损害正常细胞以及部分基因转染时会导致转染细胞死亡等问题；但上文所述的单基因表达、联合基因转染和信号通路的调控获得的起搏细胞和正常的窦房结细胞特性之间存在一定的差距。
参考文献：
[1] Naumova N, Iop L. Bioengineering the Cardiac Conduction System: Advances in Cellular, Gene, and Tissue Engineering for Heart Rhythm Regeneration. Front Bioeng Biotechnol. 2021 Aug 2;9:673477.
[2] 陈雅婷,张建成,李泱.干细胞与生物起搏的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2022,20(03):489-493.
[3] 心脏起搏器技术的研究进展综述[J].中国医疗设备,2019,34(03):160-163. 江锦洲,陈月明,叶继伦.
[4] 陈雅婷,张建成,李泱.干细胞与生物起搏的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2022,20(03):489-493.
