近年来EMA、WHO、APIC及CFDI陆续发布了有关基于健康的暴露限度（HBEL）的指南，科学的指导药品研发工作者在清洁验证和共线生产评估方面的应用实践，挑战了以传统的方法（千分之一最低日剂量、10ppm、半数致死量LD50）计算清洁残留数据，提出了更具有科学性和优势的方法，即基于健康的暴露限度（HBEL）。
一、HBEL的应用范围
1.1原料药、制剂的清洁验证
通过应用基于健康的暴露限度HBEL，计算原料药及制剂清洁验证中目标化合物的允许日暴露量（ADE/PDE）确定化学残留限度，指导后续的清洁验证方法开发。
1.2原料药、制剂的共线生产评估
CFDI《药品共线生产质量管理指南》征求意见指出：
对于 PDE 值小于等于 100 μg/天的产品、 OEL 值小于等于 10μg /m3的产品尽可能使用专用设施、专用设备、一次性技术或密闭设备进行生产，避免和减少对其他产品的影响。
二、HBEL的依据
2.1 EMA
2015年6月，欧盟人用药品委员会（CHMP）及兽医用药品委员会(CVMP) 发布了《关于在共用设施生产不同药品的风险识别中使用的基于健康的暴露限度的指南》，明确给出了PDE的定义：是指一个人一辈子每天都暴露在一特定物质的某一水平下都不可能引起不良作用的物质特异性剂量，推荐了使用PDE的方法推导活性成分用于风险识别阈值的科学方法，即用于清洁验证及共线风险评估。
2.2 MHRA
2018年10月，欧盟MHRA发布了《Cross-contamination control and Health Based Exposure Limits (HBEL) Q&As交叉污染控制与基于健康的暴露限（HBEL）问答》，认可了使用PDE的方法用于清洁验证。
2.3 WHO
2020年8月，WHO发布了新的清洁验证指南草案《关于在清洁验证中引入HBEL的考量》，提出并认可了以HBEL方法为基础计算残留限度，传统计算限度的方法不再是可推荐的，相关的数据选择依据及计算方法都需要完整保存，以支撑数据完整性。
2.4 APIC
2021年2月，《APIC原料药工厂中清洁验证指南》中提出了在可以获得足够数据时，应采用基于健康的暴露限度（HBEL）用于计算最大允许残留（MACO）。
2.5 CFDI
2021年11月，中国CFDI起草的《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》中认可了活性物质残留限度标准应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立，基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受标准（如PDE值）在评估清洁残留数据时比传统方法更具有科学性和优势。
三、HBEL的计算方法
3.1 HBEL、PDE及ADE的定义
HBEL：基于健康的暴露限度，对于人或动物，在终生时间内每日暴露的情况下不引起任何有害作用的剂量；
PDE：允许日暴露量，某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量；
ADE：每日可摄入量，人或动物每日摄入某种化学物质，对健康无任何已知不良效应的剂量；
结论：通过相关资料论证，在清洁验证及共线风险评估中可认为：
HBEL= PDE= ADE
3.2 PDE计算方法
3.2.1 PDE常见的计算方法（药理、毒理学数据较为完整，适用于仿制药及其活性物质）
3.2.2 PDE完整的计算方法（药理、毒理学数据有缺失，适用于新药及其活性物质）
四、以XXX注射液为例计算PDE
4.1毒理数据收集
4.1.1亚急性毒性
4.1.2慢性毒性
4.1.3生殖毒性
4.1.3.1生殖毒性试验
4.1.3.2妊娠前、妊娠初期
4.1.3.3生殖毒性小结
按最严重取生殖毒性:F4取5
五、PDE计算
1计算公式
2结果
2.1 按亚急行毒性计算
2.2 按慢性毒性计算
3 PDE取值
PDE取最严50μg/kg
六、总结
虽然基于健康的暴露限度（HBEL）比传统的方法（千分之一最低日剂量、10ppm、半数致死量LD50）得到的数据更具有科学性和优势，但是在计算基于健康的暴露限度（HBEL）方面对科研工作者专业性提出了更高的挑战，如选择合适的起始点（POD）、针对不同的给药人群选择合适的体重调节因子（BW）、根据毒理学数据确定合理的UFc、保证数据的完整性、针对不同的给药途径选择合理的药物动力学调节因子。
面对上述的挑战，对科研工作者也是提高自我能力的机会，相信更加科学合理的基于健康的暴露限度（HBEL）会得到越来越广泛的应用，患者也会因此受益，这也是我们医药工作者不懈追求的动力。
