意大利的卡塔尼亚大学的Giuseppe Lanza与Francesco Fisicaro等人在《Sleep Medicine Reviews》（IF：10.831）上发表了题为《Repetitive transcranial magnetic timulation in primary sleep disorders》综述文章，文章总结性的回顾了近年来使用重复性经颅磁刺激治疗睡眠障碍的一些文献。
介绍
1、睡眠障碍介绍
有文献指出了睡眠不良对神经、精神、心血管、呼吸、代谢和免疫系统等存在影响，睡眠质量差也与各种神经认知缺陷和心理状态疾病存在相关性。
《国际睡眠障碍分类》将睡眠障碍分为七大类：失眠、睡眠相关呼吸障碍、中枢性嗜睡障碍、昼夜节律睡眠觉醒障碍、半睡眠障碍、睡眠相关运动障碍和其他睡眠障碍。
虽然睡眠病理生理学的研究取得了显著进展，但是睡眠障碍的治疗仍然是临床上的一大挑战，因为药物治疗的效果并不佳，特别是对于慢性失眠（Chronic insomnia，CI）患者或对持续气道正压通气（Continuous positive airway pressure，CPAP）疗效不明显或依从性较差的（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）患者。
目前，在非药理学睡眠医学中使用非侵入式脑刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）方法是一个前沿方向，其中，重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）已被探索为一些常见和致残性睡眠障碍的治疗选择，如慢性失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和不宁腿综合征。且最近研究rTMS在原发性睡眠障碍中应用的文章发表有一个明显的增加。本文旨在讨论在原发性睡眠障碍患者中使用rTMS的所有相关研究，以提供过去和当前研究的全面观点，并帮助指导未来的研究。
2、经颅磁刺激：基本原理和主要措施
TMS通过电磁感应产生阈下或阈上电流，评估初级运动皮层（primary motor cortex，M1）的兴奋性和皮层脊髓传导率。因此，TMS被广泛用于研究皮层兴奋状态，绘制功能连接图，探索大脑区域的可塑性和化生现象，并根据精神活性药物或化合物的神经化学基础进行推断（所谓的“药物TMS”）。通过在M1上施加具有足够强度的单个磁脉冲，可以获得全局皮层兴奋性和皮层脊髓传导的功能评估，该磁脉冲激发可记录在对侧目标肌肉上的运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）。MEP振幅是M1输出细胞、神经根和沿外周运动神经传导直至肌肉的兴奋状态的总体度量。
静息运动阈值（resting motor threshold，rMT）是皮层神经元的膜兴奋性、皮层锥体细胞的神经输入以及脊髓运动神经元、神经肌肉接头和肌肉的兴奋性的复合测量。rMT被认为是提供M1神经元中央核的全局兴奋状态的基本参数。当M1或皮质脊髓束的大部分受损（即中风或运动神经元疾病）时，rMT增加，通常无法检测到，而当运动通路过度兴奋时（如癫痫），rMT降低。
3、重复性TMS与睡眠障碍：原理和应用
当重复激发磁脉冲时，TMS可以瞬时调节兴奋性并诱导受刺激区域和连接区域的可塑性。因此，rTMS在几种神经和精神疾病的非药物治疗和康复中的使用效果不同。它可能会改善睡眠质量，优化睡眠结构。
从技术上讲，rTMS在给定的时间内以恒定的频率和强度以序列形式发送单TMS脉冲。根据刺激参数，特别是刺激频率，皮层兴奋性得到促进或抑制，诱导的调节可以产生神经可塑性的显著和长期变化。rTMS的效果取决于强度、频率、传递的脉冲数、手术持续时间、线圈位置和所使用的线圈类型。
重复性TMS可作为低频（LF，≤1Hz）或高频（HF，≥5Hz）刺激的连续序列应用。一般而言，LF-rTMS会降低目标皮层兴奋性，而HF-rTMS则会增强其兴奋性。关于机制，rTMS和类似技术似乎涉及与中枢神经系统内的长期增强（long-term potentiation，LTP）和长期抑制（long-term depression，LTD）相关的效应。
但是也有证据表明，5Hz的不间断HF-rTMS也可能产生抑制性反应，因为只有在200个脉冲后的间隔（暂停）被纳入时，它才具有增强兴奋性的作用。所以间隔的是很重要的，特别是在θ突发刺激（theta burst stimulation，TBS）的特定HF-rTMS协议中。一般来说，连续性TBS（continuous TBS ，cTBS）通常会降低皮层兴奋性，而间歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）则会增加运动皮层兴奋性。
方法
检索日期截止到2022年6月23日，对PubMed、Cochrane、Scopus和Web of Science索引的所有在原发性睡眠障碍中进行rTMS的原始研究进行了文献综述（参见搜索查询的补充材料）。
要求文章将TMS用于治疗目的，单独或与其他药理学（即药物）、非药理学（如心理治疗）或物理治疗（如CPAP）结合使用，并报告经验证的临床或仪器结果测量。
结果
共检索到898篇论文，按照纳入和排除标准选择了27篇同行评审的出版物。对相关论文的参考文献进行的检查没有发现符合本综述目的的其他文章。因此，共有27篇论文最终被纳入本综述：10篇原发性慢性失眠，4篇阻塞性睡眠障碍暂停综合征，5篇不安腿综合征，5篇睡眠不足，3篇其他原发性睡眠障碍。
1、失眠
多导睡眠图（polysomnography，PSG）监测显示，在右侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）上持续两周的1Hz（LF）刺激可改善睡眠结构（增加第3阶段和快速眼动（rapid eye movement ，REM）睡眠），并可减少过度觉醒，与药物和心理治疗相比，LF-rTMS的长期影响和疗效更高，此外，rTMS组的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）和下丘脑-垂体甲状腺轴均有所改善，这与血清皮质醇、促肾上腺皮质激素、高度敏感的促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素的降低有关。
2、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
Opie等人首先研究了rTMS对OSAS患者的可能影响。使用左M1上的cTBS范式，作者未发现rTMS对这些患者的MEP振幅存在预期的抑制。但发现了对OSAS患者使用单脉冲TMS，可在睡眠期间激活其上气道扩张肌，改善气流和吸气量。在此基础上，对清醒的OSAS患者在M1颏舌肌区域进行25 Hz（HF）rTMS。总体而言，尽管检测到颏舌肌上的皮层运动促进，但rTMS并未显著改变上气道的机械特性。类似地，睡眠期间的高频rTMS未能改善上气道的机械性能。
3、不安腿综合征
rTMS作为RLS治疗工具的有效性得到了功能性磁共振成像（fMRI）研究的支持：在5Hz下双侧刺激M1 14天后IRLS-RS评分的改善外，患者的功能活动的也有增加，如在感觉运动区域和枕叶的低频波动幅度（ALFF）上升。这表明M1的兴奋性刺激可能抑制丘脑输入，从而解释了临床和fMRI结果。
4、睡眠不足
在中上枕骨部位应用5 Hz rTMS已被证实可以缓解SD引起的认知缺陷，并减少了睡眠引起的反应时间不足。一项进一步的研究表明，在两天的SD过程中，使用四次rTMS刺激后，rTMS会产生有益的认知效果。在左侧枕中回使用5 Hz rTMS，会使得SD患者产生更高的准确性和更短的响应时间。最近，SD 24小时后在左DLPFC使用HF-rTMS刺激，并通过ALFF振幅分析确认其对工作记忆的影响，结果发现，额叶、楔前叶、角回和顶叶的ALFF值从静息清醒状态下降到SD状态，这表明rTMS后ALFF显著增加。此外，在额下回和缘上回内观察到反应准确性的变化与ALFF值的变化之间存在正相关。
5、其他睡眠障碍
Hungs等人声称，在M1上使用2列20Hz rTMS，能够在发作性睡病患者中诱导短暂的手部肌肉无力，因此类似于猝倒。然而，在随后的研究中，使用相同的刺激参数和更短（1.5秒）的脉冲序列。
在睡眠磨牙症中，M1咬肌区域的1 Hz rTMS（双侧）持续5天，显著抑制了睡眠期间下颌闭合肌活动的强度，同时减少了患者在治疗期间和短期随访期间下颌闭合肌肉酸痛的报告。
最后，尽管一些TMS研究可用于REM睡眠行为障碍（RBD），但没有人使用rTMS，也没有人使用其他中枢性障碍如嗜睡、昼夜节律睡眠觉醒障碍、半睡眠障碍和其他与睡眠相关的运动障碍。
结论
本文回顾的数据表明rTMS在CI、OSAS、RLS和嗜睡症中是安全的，而在疗效方面，双侧刺激DLPFC、右侧顶叶皮层和显性M1在失眠中的作用，以及双侧刺激M1腿部区域、左侧S1和左侧M1在RLS中的作用能够减少主观症状和不同的量表评分，影响持续数周；
图 原发性睡眠障碍中重复经颅磁刺激研究主要结果的示意性总结和表示
虽然上述文章在研究人群和刺激方案方面存在局限性，但这篇综述总结了rTMS在睡眠障碍中应用的可行性，从而代表着个体化神经调节NIBS对原发性睡眠障碍是可以有所作为的。
尽管大多数失眠研究显示了LF rTMS的有效性，但在直接比较不同刺激方案的效果，特别是关于最佳刺激部位以及刺激疗程的总数和持续时间方面，文献中仍存在空白。在OSAS患者中，目前的证据表明HF rTMS缺乏疗效，尽管该疾病的复杂病理生理学需要进一步研究探索不同的刺激方案。相反，在RLS中，分别应用于左M1和S1区域的HF和LF rTMS似乎有效。然而，由于研究的设计，M1腿部区域的刺激缺乏更为明确的证据。最后，HF-rTMS似乎也是治疗SD相关认知障碍的一种很有前途的方法，而对于嗜睡症和睡眠磨牙症，现有的有限研究排除了任何明确的结论。
