摘  要 / Abstract

突发公共卫生事件如新冠肺炎疫情，对公众健康造成巨大威胁，引起国家经济和社会发展的不可估量损失。以体外膜肺氧合（ECMO）设备为代表的呼吸支持高端医疗设备成为全球研发的热点领域，无泵体外二氧化碳清除系统、便携ECMO系统、呼吸透析平台和可植入式人工肺等技术不断问世并进入临床。为提高我国创新高端医疗器械的公众可及性，建议采取探索高效、敏捷的上市前临床研究模式以及建立多方协作的器械导向临床研究队列等监管策略，鼓励新型政策支持和投融资机制，促进技术的长远发展，参与未来高端制造业的国际竞争。

Public health crisis such as COVID-19 pandemic, has posed great threat on public health and caused immeasurable losses to national economic and social development. Ever since then, ECMO-representative respiratory-support advanced medical device has become a hot field of global research and development. Technologies such as carbon dioxide removal, portable ECMO, respiratory dialysis and implantable artificial lung have been continuously developed and entered the clinic. In order to improve the public accessibility of innovative advanced medical devices in China, it is suggested that regulatory strategies such as efficient and agile pre-market clinical research mode and multi-collaborated device-oriented clinical research sequence, should be adopted, and new policy support and investment and financing mechanisms should be encouraged, which promotes the long-term development of technology, and make enterprises to participate in the international competitions of high-end manufacturing industry in the future.

关 键 词 / Key words

疫情；体外膜肺氧合；呼吸支持；临床研究；监管

pandemic; extracorporeal membrane oxygenation (ECMO); respiratory-support; clinical research; regulation

自20世纪40年代以来,国内外的突发公共卫生事件如严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）、埃博拉出血热（EBHF）以及新冠肺炎（COVID-19）等,对公众健康造成巨大威胁,对国家经济和社会发展造成不可估量的损失。世界各国逐渐建立公共卫生事件应急管理体系,为人民及时提供足够的治疗手段和健康保障。COVID-19重症呼吸衰竭的患者需要呼吸机甚至更高级别的生命支持,让体外膜肺氧合（ECMO）备受关注,ECMO以往只应用于体外循环、危重症医学、心血管外科、器官移植等,由于其使用费用高昂且我国严重倚赖进口设备,国外产能也十分有限,在疫情下面对急剧增长的患者需求,凸显了我国在高端医疗设备研发存在的“短板”和“瓶颈”。因此,我国政府部门和医疗领域开始重视重症监护室（ICU）的设置和能力建设,并以ECMO为代表,推动重症医学相关高端医疗器械的研发和制造,解决瓶颈问题,保障国家医疗资源战略储备。

ECMO常规用于重症心肺功能衰竭患者的救治,其核心部分是膜肺（氧合器）和血泵,分别起到了人工肺和人工心脏的作用。在ECMO辅助维持患者生命期间,患者自身心肺充分休息,功能被替代,直至功能恢复或过渡至下一阶段治疗。与传统的体外循环（CPB）相比,ECMO主要在手术室外实施,血流在密闭系统中循环,抗凝药物需求较低,常温下操作,不进行血液稀释,插管位置可依据患者特点和病情需要灵活选择。ECMO从20世纪70年代开始应用以来,据体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）统计,其支持患者的生存率已超过70%。直到2008年整体ECMO系统上市,在2009年以后全球范围内的ECMO使用有了显著的增长,生存率也不断改善,甚至在1～2个月的ECMO支持下,患者可以实现肺功能恢复,改变了以往对于“不可逆”肺损伤的认知[1]。据统计,2019年我国ECMO应用于心血管外科手术的病例数为4085例（包括香港特别行政区的77例）,未统计在急诊科、内科急重症监护室和器官移植科等科室的使用情况[2]。

目前上市ECMO产品的持证商为美国Medtronic公司、德国Sorin公司和德国Maquet公司,占据全球70%以上的市场,对应主要的生产商为爱尔兰Medtronic公司,英国LivaNova公司和瑞典Getinge公司。国内仅有人工心肺机和相关耗材上市的企业。早期聚丙烯纤维膜的微孔结构随着使用时间的增加,会出现血浆渗漏。中空纤维膜的非对称孔结构可阻止血浆渗漏,这一材料供应商原是德国Membrana公司,后被美国3M公司收购。3M公司旗下的Membrana公司独家生产的聚4-甲基-1-戊烯（PMP）材料是控制技术研发和产能的关键点。采用该材料生产的Quadrox-iD氧合器（德国Maquet公司）和Medos Hilite LT氧合器（德国Medos公司）,以及世界各国批准上市的氧合器的性能,还会受到临床因素的影响,如抗凝、患者条件、治疗因素等。在使用过程中,患者血液和膜接触,都可能会改变膜材料在体外测试条件下所表现的性能[3]。

01  ECMO在COVID-19疫情中的应用

2020年3月,根据ELSO统计,全球上报患者数据中有700多例COVID-19患者使用ECMO支持。有学者汇总了COVID-19患者ECMO支持治疗的研究报告结果,发现死亡率达46%[4]。ELSO登记的36个国家213家医学中心数据显示,2020年1～5月接受ECMO治疗的COVID-19患者,随访至2020年8月,40%的患者出院或继续康复治疗,37%的患者死亡。其中,伴有心、肾功能衰竭的老年患者死亡率很高[5]。

各国的卫生政策不同,影响了诸如ECMO等紧缺医疗资源分配,ECMO在暴发性疫情中的使用引起了全球的关注,成为研究热点,但还有诸多问题需要明确,例如该集中管理还是就近管理,抗凝和呼吸机管理与未采用ECMO支持患者的使用原则有何不同[6]。世界卫生组织提出建议,在ECMO专业中心对符合条件的COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者实施静脉-静脉体外膜肺氧合（V-V ECMO）。考虑到相关医疗资源紧张,建议考虑建立专门的ECMO治疗收治中心统一管理,明确每个团队的负责人和成员的职责,建立统一的治疗和培训标准,在配合机械通气治疗、转换使用静脉-动脉体外膜肺氧合（V-A ECMO）辅助、感染控制、患者获益评估、康复后随访等方面,建立全球化的研究和监测体系,才能更好地积累经验,应对未来的挑战[7]。

ECMO持续运行的成本昂贵,而且在不同国家和地区差异较大,真实世界的患者数据和成本-获益分析对政府和健康相关部门的决策十分重要。来自韩国的队列研究数据分析显示,55.6%的患者可以顺利撤除ECMO,41.3%的患者存活出院,6个月后存活比例为37.4%；死亡患者中,65%的患者在撤除ECMO后第1个月内死于感染性休克[8]。ECMO相关的伦理问题反映了医疗资源分配不均、对疾病认知不足的困境,特别是在COVID-19这样的传染病大流行期间,对于重症患者,何时给予支持,何时终止支持,目前还难以有统一的认知,这并非单纯的技术性问题,更多是来自社会、伦理的争论。在我国,COVID-19重症终末期患者往往经过1个月以上的ECMO支持[9],最多可达73天,若病情仍无法逆转,则采取肺移植治疗。虽然整体死亡率仍高,但与经过同样长时间ECMO支持治疗却无法进行肺移植的患者相比,仍具有术后生存获益[10]。考虑到治疗成本、生活质量等,还需要更多的数据评估。ECMO治疗后存活也并非唯一终点,患者康复出院后,通过患者教育、康复锻炼、社会功能支持以及定期回访,才能重新建立健康的心理环境和情绪,目前还缺乏此方面的研究证据[11]。我国对于COVID-19重症患者的救治经验,充分反映了我们可以拥有接近甚至超越发达国家或地区的医疗技术,但在ECMO等应用于重症患者的高端设备研发和临床研究上,还有相当的差距。

02  基于ECMO的呼吸支持系统技术创新

2.1 ECMO组件的技术创新

ECMO未来的发展,首先来自改进现有系统缺陷的设计,研究思路和方向包括：进一步改进现有膜材料、涂层的生物相容性；血泵的微型化和仿生化,提高氧合和二氧化碳清除效率等。

目前已上市的氧合器根据材料,可分为一代材料——固体硅胶膜、二代材料——微孔中空纤维膜（PP）以及三代材料——PMP。固体硅胶膜血液相容性好,血浆渗漏少,但存在排气困难的问题；微孔中空纤维膜解决了排气困难的问题,但容易出现血浆渗漏；PMP克服了上述膜材料的缺点,有效延长了ECMO的临床使用时间,也是如今主要使用的产品。氧合器材料改进的方向是能够更好地模拟人肺泡毛细血管床。采用20～100μm聚二甲基硅氧烷材料,理论上可以获得更高表面积-血流量比,提高气体交换效率。良好的氧转移模型可以准确地预测材料的性能,边界推进算法可用于评价微米级的中空通道用于氧合器材料的氧转移效率,而对于微米级通道的材料,采用该模型并联合血流动力学建模,可以对氧合器的形状和功能的不同设计作更好的理论分析[12]。另外,还需要考虑涂层因素。例如,有研究在出生后30天内的新生儿患者中比较Bioline涂层的PMP氧合器和PP氧合器,PP氧合器更换率更高,需要的抗凝药物剂量更高,PMP膜和PP膜所需抗凝药物与膜面积没有明显的相关,而与材料本身和涂层有关[13]。体外循环的管路材料表面湿润性是影响凝血的重要因素。超疏水材料的表面可以减少表面摩擦。此种材料表面性能的获得需要加入化学涂层,采用刚性材料制成,用于医疗器械中可能产生使用耐久性和毒性的问题。采用纳米孔膜置于支持性的微结构上,导致空气积累于膜下,增加接触角,研究将此材料进一步用于接触血液的管路中[14]。

在体外循环广泛应用的时代,有诸多关于离心泵和滚压泵优劣的讨论,在ECMO中应用的血泵逐渐微型化和仿生化,能够提供搏动血流模式的Deltastream DP3离心泵（德国Medos公司）被认为在长期的ECMO支持患者预后和体外心肺复苏（ECPR）中对冠脉灌注具有优势。体外循环的经验认为,非搏动血流与高死亡率有关,搏动血流可以更好地维持器官微循环。Deltastream DP3对角线泵头可用于V-V ECMO、V-A ECMO和左心辅助装置。拥有无泵体外肺辅助（Novalung）技术的Xenios公司在欧洲上市i-cor同步心脏辅助系统,泵头设计和DP3类似,二者都可以提供波动性血流。两种泵的算法模式在不同转速设置下,对血流动力学和血液成分的影响不同,但还没有达到完全模拟生理水平,还受到插管、氧合器组件产生的阻抗,对整体血流动力能量输出的制约,算法需要进一步优化以减少溶血等风险[15]。MOBYBOX（德国Hemovent公司）是新型设计的氧合器,表面积1.6m2,采用PMP纤维堆叠设计,将血流控制和气体管理集成到单一设备中的ECMO设备,使用气源作为其工作能源。血流垂直进入而具有较低水平的压差,氧合器的周边角落经过处理避免血流淤滞区域形成,动物试验中显示较高的二氧化碳清除能力[16]。

2.2 无泵体外二氧化碳清除系统

为了提高二氧化碳清除能力,研究者设计了无泵的二氧化碳体外清除装置,通过股动静脉利用心排量驱动血流,可以在肺保护通气同时进一步清除二氧化碳。泵驱动的二氧化碳清除采用颈内静脉双腔管,使用DP3泵和PMP膜组成Novalung iLA Active可以让患者不插管进行治疗。Hemolung（美国ALung Technologies公司）用于实现低流量的“呼吸透析”。装置核心为旋转泵,驱动血液分布于中空纤维层,通过真空装置引导气流进入进行气体交换。这些装置需要选择合适的患者群体使用,才可以让患者最大获益。一项前瞻性多中心研究,采用体外二氧化碳清除（ECCO2R）技术联合超保护通气[潮气量（VT)4ml/kg,平台压（Pplat）≤25cmH2O]应用于中度ARDS患者,ECCO2R治疗中位时间为5天,73%的患者在28天存活,62%的患者存活出院。研究中使用的ECCO2R设备包括Hemolung Respiratory Assist System（美国ALung Technologies公司）,i LA active（德国Novalung公司）和Cardiohelp®HLS 5.0（德国Getinge Cardiopulmonary Care公司）,氧合器膜面积为0.59～1.30m2,流量设置300～500ml/min以及800～1000ml/min[17]。Novalung系统于2020年2月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市,由收购Xenios公司此项技术的北美费森尤斯医疗（FMCNA）公司持有该产品上市许可,用于超过6小时的ECMO支持,治疗急性呼吸衰竭或心肺衰竭。

由于呼出二氧化碳和氧耗的比例相对固定,人工肺的设计将氧合和二氧化碳的清除过程解离,二氧化碳清除装置用于清除二氧化碳,依靠人自身肺的氧合功能。ProLung系统（意大利Estor公司）的研究显示,可以改善机械通气的参数[18]。一例心脏骤停合并急性哮喘状态的患者,采用ProLung®ECCO2R装置治疗高碳酸血症,控制pH。患者作为捐献供体,该装置持续支持器官功能,改善内环境,直至器官捐献[19]。ECCO2R用于患者的二氧化碳清除,还处在探索阶段,设备相关的并发症问题还没有解决,需要更优的试验设计[20]。前期研究发现ECCO2R可以降低呼吸机相关肺损伤的关键因素——潮气量和驱动压,如果通过分析与这些因素相关的因子,选择更多可能获益的患者进入ECCO2R治疗组,通过适应性富集设计,就可能让更多患者获益,增加治疗效果的把握度。

2.3 联合炎症因子清除装置

ECMO使用期间可以激活炎症免疫反应,可能导致器官功能的损伤,其发生机制与人体免疫功能以及与ECMO接触的管路表面对炎症因子激活等机制有关。COVID-19患者自身炎症因子高水平表达,而重症患者使用ECMO后又会诱导炎症因子的表达增加,需要联合使用多种ICU的器官支持手段。近年来研发上市的体外炎症因子血液吸附装置CytoSorb®体外细胞因子吸附器（美国Cytosorbents公司）可以吸附分子量10～60kDa炎症因子,2011年在欧盟批准上市。Cytosorbents公司位于美国新泽西州,产品CytoSorb®来自血液净化技术,目的是减轻炎症风暴。CytoSorb®可以和目前的血液净化机器以及泵装置共同使用,包括血液灌流、血液透析、连续肾脏替代治疗（CRRT）以及ECMO设备。CytoSorb®已经在意大利、巴拿马和中国的200名新冠肺炎患者中使用[21]。在ARDS合并感染性休克、心脏骤停的患者,联合使用ECMO,并在连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）管路中联合CytoSorb®治疗4天,显著降低了白细胞介素-6(IL-6）和降钙素原的水平,同时维持患者从V-A ECMO过渡至左心室辅助装置植入[22]。

CytoSorb®和ECMO联合使用,可以降低肺感染伴休克患者的死亡率[23],该研究在COVID-19流行期间得到更为广泛的关注和探讨[24],FDA也授予了CytoSorb®紧急使用的授权,用于18岁以上的呼吸衰竭或即将发生呼吸衰竭的ICU新冠肺炎患者,并建议进一步的随机对照研究。此外,FDA也向Terumo BCT Inc.和Marker Therapeutics AG发出了紧急使用授权（EUA）,以用于其Spectra Optia吸附系统和Depuro D2000吸附盒设备在美国的使用。感染性休克伴有急性呼吸衰竭及肾功能衰竭患者,采用ECMO联合CRRT,以及炎症因子吸附CytoSorb®治疗,可以改善血流动力学,增加患者生存率[25]。我国国家药品监督管理局于2021年5月,批准了EUROSETS S.r.l.生产的二氧化碳清除氧合器上市应用,目前需要进一步积累相应的临床证据。

基于ECMO建立整合的多器官功能支持（MOST）平台,可以同时进行多器官疾病的治疗,但还面临诸多挑战。例如,对药物代谢清除的影响,以及联合ECMO后的叠加效应；与CRRT和ECMO在体外连接时,对流量和压力的设置需要经验积累和器械接口的改进,还有待进一步的研发。联合使用往往用于极其危重的患者,难以进行随机对照试验,探索新的可行研究方式,同时保证数据的科学性,是所要面临的另一挑战。

2.4 便携ECMO系统和呼吸透析平台

ECMO支持下的重症患者转运越来越多,可移动式ECMO装置包括血泵和备用泵、氧合器、医疗气体罐、调节器、管路、连接器、流量计等。为提高ECMO支持儿童的生存率,也推荐建立区域性的转运中心和负责团队。德国Maquet公司已上市应用的便携Cardiohelp心肺辅助系统便于在转运情形下使用,其集成的锂离子电池在充满电的情况下能提供至少90分钟的工作时间。随着便携式ECMO的出现,越来越多的终末期肺疾病患者可以在ECMO的支持下进行康复和等待肺移植,这将促进呼吸衰竭中心的建立,ECMO有望效仿透析治疗,可以集中管理甚至居家进行治疗,也类似于心脏衰竭中心的患者使用心室辅助装置的治疗模式。

呼吸透析平台利用CRRT泵联合婴儿使用的Medos Hilite LT氧合器（德国Medos公司）,可以在低于常规ECMO流量的条件下提供有效的二氧化碳清除。Abylcap系统包括Lilliput2氧合器（LivaNova公司）联合Lynda透析系统（Bellco Medtronic公司）进行呼吸透析。此外,还有其他报道的联合CRRT和膜肺的方式。例如,在Multifiltrate透析系统（德国Fresenius公司）滤器前加Medos Hilite LT氧合器,或者采用Polyflux 140H系统（Gambro公司）,在滤器后串联D902 Lilliput 2氧合器（LivaNova公司）,被称为肺辅助肾脏替代系统[26-28]。

基于ECCO2R的理念,近年来,学界提出了“呼吸透析”的概念,装置包括血液透析滤过器、膜肺、体外循环管路和电渗析室。电渗析的作用是通过增加血液中氯的浓度,将碳酸氢盐转化为二氧化碳。ECMO技术目前在快速的更新,从低流量的ECCO2R,到呼吸透析理念的提出,再到可穿戴式的长期人工肺脏的研究,ECMO设备组件不断整合,且便于使用。ECMO的发展趋势之一是小型化、微型化,更便于长期使用。一些在研究阶段的器械,如重量280g,表面积0.3m2,预充量100ml左右的儿科集成泵肺装置（PediPL）,在动物体内可以进行长达30天的支持[29]。密歇根大学研发的用于儿童的人工肺装置（MLung）使用肺动脉-左心房的置管方式,膜表面积仅有0.13m2,额定流量1L/min下,压力降为25mmHg,预充量仅68ml[30]。此类人工肺的设计还在不断改进,以适应长时间的应用需求,特别是对等待肺移植患者的支持。

整体化的离心泵和中空纤维膜减少了器械的体积和预充量,使ECMO可以达到可穿戴的大小。外置可移动式辅助肺（paracorporeal ambulatory assist lung）由美国匹兹堡大学教授William Federspiel带领的团队研发,器械重量1.8kg,将血泵和氧合器结合在一个装置中,通过一根管路和患者连接[31]。还有不依靠血泵,希望通过心排量将血液运输至氧合器的设计理念,但都需要额外氧气的辅助。如果要利用自然环境中的氧气,就需要改进材料,增大气体交换的空间,模拟人体肺脏的毛细血管环境。马里兰大学Bareley Griffith开发了Breethe系统,带有集成的氧气浓缩器,该产品被Impella心脏泵的制造商Abiomed公司收购,Abiomed公司在Impella基础上联合ECMO,建立了ECPella系统,基于V-A ECMO提供双心室辅助[32]。人工肺要突破血液中的气体交换问题,目前还没有一种完美的技术。

真正的“人工肺”可以让患者不必在ICU使用气管插管治疗,“呼吸透析”的理念摆脱了呼吸重症即机械通气的认知,甚至可能改变基于机械通气治疗的ICU设置理念,体外器官支持治疗（ECOS）平台并非是专科技术的组合。随着器械性能的改进,ECMO可以整合进入器官功能支持的平台,未来可能出现基于便携ECMO、功能组合ECMO的新型ICU。

2.5 可植入式人工肺

慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化患者在慢性进展的病程中,进展到终末期肺移植之前,可能都需要长期的呼吸支持,由于适合供体等待时间具有不确定性,开发可供长时间使用的可植入肺支持系统,成为解决该问题的思路之一[33]。可植入式人工肺不需要血泵驱动,依靠肺动脉压力或血压驱动,建立肺动脉-氧合器-左心房的通路,适用于桥接至移植等待,需要氧合以及二氧化碳清除,且伴有右心室衰竭的患者。

长期可植入的肺支持系统面临的技术挑战,包括新的抗凝药物涂层和监测指标,性能更好的生物相容性膜系统和血液接触的表面处理技术,明确表面接触导致的炎症激活机制及其控制措施,促进微型化、整合化和更为可靠连接重要部件的集成系统,建立更为接近人体环境的体外血流和气体交换的研究平台。目前使用的肝素涂层的长期抗凝性能并不稳定,还会激活补体系统导致免疫反应。为了改善气体交换性能,Kimmel等将碳酸酐酶结合到中空纤维膜,加速二氧化碳的交换[34],成为可能的途径。管路和膜内皮化处理在理论上可行,但需要确保膜的气体交换性能不受影响,也需要特殊的工艺处理材料,促进内皮细胞的黏附,但工艺处理的化学物质对人体的影响还不确定。

人们为了改进氧合器和泵的设计,获得搏动性血流,以及研发无泵支持系统,做了很多尝试,但这些装置的应用受到人体病理生理条件的限制。其中一种是可以植入腔静脉的氧合器系统,但由于血管挤压氧合器纤维束,导致气体交换的效率不满意[35]。聚二甲基硅氧烷作为一种备选的膜材料,用于基于微流控芯片的人工肺研究,具有优良的气体转运性能,加上聚乙二醇涂层改善血液相容性,值得进一步开发研究[36-37]。

对于长期应用器械的体内和体外测试方法和模型,目前还未建立,也导致无法充分评估新器械的安全有效性。目前,常规参照的标准为ISO 7199:2016,但仍未满足对于长期应用环境下的生理、病理条件中流量、压力的模拟以及对O2/CO2的实时监测。由于目前测试标准对于试验时间、试验液的选择,都未考虑血液成分随时间的改变,以及患者血液环境与试验液所采用的正常血液甚至采用的模拟血液有显著的不同,加之抗凝的影响,都影响体外测试数据与动物模型和人体应用情况的一致性判断。

03  基于ECMO的呼吸支持医疗器械实现可及性建议

3.1 探索高效、敏捷的上市前

临床研究模式

基于ECMO的呼吸支持医疗器械应用于临床危重症患者,其本身风险较高,在我国属于三类医疗器械管理,在上市前需进行严格的风险获益评估,对于同类首个临床使用的器械需要严格的临床试验证据。在美国、日本和中国,监管机构都在通过建立标准、发布指南和指导原则,推动体外生命支持和人工器官技术的升级等方法,为更多的患者带来生存希望,包括儿童、桥接治疗患者和应对传染病疫情的暴发。对于上市前产品的安全有效性评价,除了要考虑生物相容性的各项指标,还要识别临床应用中的有效人群,才能客观地评价器械的治疗效果和对终末期患者预后的改善程度。对于治疗终末期疾病的器械,如果有一定的临床数据积累,而进行大规模的临床试验十分困难,发达国家的监管机构建立了一定的规则来加速上市前审评。例如,日本的先行检查项目（Sakigake review assignment）,通过附条件批准,建立患者队列收集所有患者数据,进一步明确器械的安全有效性,也保证了公众对于先进治疗方案的可及性。FDA通过扩展性使用、早期可行性研究（EFS）以及突破性器械计划,旨在确保患者可以获得高质量、安全和有效的医疗器械。

这类器械应用于危重症患者,由于伦理的因素和患者本身的异质性,往往难以进行随机对照临床试验,而观察性研究难以获得确证性的结论。因此,建立适应此类器械的临床研究模式,结合数据分析手段,才能高效、灵活地推进器械的研发进程。

在ECMO的发展过程中,重症患者的数据来自多个中心,国家数据库以及国际ECMO数据队列。ECMO用于ARDS患者的两项随机对照研究分别在1979年和1994年进行,由于入组困难,提前终止,研究比较了ECMO支持和机械通气支持患者的结局,30天生存率均低于10%。由于患者病情危重,治疗过程中并发症多,影响了对ECMO治疗效果的评价,单一标准的随机化也不利于危重症患者从挽救治疗中获益[38]。2018年,一项ECMO治疗严重ARDS肺损伤（EOLIA）的随机对照研究显示,ECMO并未显著降低患者60天死亡率,然而两组在出血和血栓事件发生率方面的差异,引起后续研究的兴趣,希望可以发现非试验方案关注的影响因素[39]。该随机对照试验中,有相当比例的患者从对照组转入ECMO组,启发人们探讨是否应当探索新的解读数据乃至数据统计的方法,来获取这类应用于重症、作为生命支持措施的器械临床使用的真实效果。EOLIA研究中,由于死亡率降低的水平未达到频率学派的显著性水平,无法拒绝无效假设,但这也并不能说明ECMO的使用不能使重症ARDS患者获益。ECMO治疗ARDS的EOLIA研究在传统统计学理论下,未能显示试验组患者获益和对照组有明显差异。Goligher等[40]利用事后贝叶斯分析,根据以往ECMO使用的数据荟萃分析结果,建立了一系列从怀疑到乐观的先验概率值,利用EOLIA数据分析,60天死亡率减少的可能性在88%～99%,绝对风险降低达2%的可能性在78%～98%。因此,研究的问题从“ECMO是否有作用”转换为“ECMO对何种人群,以何种代价,可以获得何种程度的效果”。

贝叶斯推断建立于后验概率分布,需要的信息包括从以往研究中获得似然分布的信息和先验分布,从先验分布中利用马尔科夫链蒙特卡洛（MCMC）模拟获得边际似然。其计算结果获得概率的范围而非频率学派的二元结论,并且随着数据的积累,其估计逐渐准确。贝叶斯方法旨在计算期望治疗效应出现的概率,而不是排除无效的治疗方案。贝叶斯方法考虑不同条件下的先验信息并进行整合,支持假设的提出；同时对于复杂的临床决策,评价治疗方法的效果需要平衡获益和风险,贝叶斯的后验概率分布可以根据不同的期望水平进行计算,将对研究结果产生影响的因素考虑入内,决策者可以定义临床获益的可接受概率水平。特别是对于复杂、影响评价因素多的治疗药物或器械,用于治疗重症疾病状态,如终末期心功能衰竭或呼吸衰竭,需要考虑灵活的试验设计,以及不同期望条件下的患者获益的概率,较为客观的评价其在患者群体的可用性和有效性。

3.2 建立多方协作的器械导向的

临床研究队列

新的研究设计和统计学方法能否用于支持此类器械的上市前临床证据的收集和分析,需要企业、临床医生和监管方共同协作,进行探讨和研究。该协作模式的建立和数据的持续收集、分析、辅助临床和监管决策的基础,是建立在大规模的临床队列基础上的。我国以往的临床研究队列往往以疾病为导向,由临床医生或者企业发起,完成一定的研究目的以后难以继续维护,且数据分散不易管理。

目前ECMO的临床研究中,由于不同学科、不同中心使用的经验各异,从材料的选择,氧合器、泵、管路的选择组合多种多样,抗凝药物的种类和剂量也不尽相同,管路流量,是否合并使用机械通气或肾脏替代治疗,都显著增加了研究的异质性。对于那些无法使用ECMO支持桥接至移植的患者,ECMO也不是作为这样的患者群体终末安宁治疗的优先选择,是否有更为经济且作用与ECMO相当的新器械应用于这些患者,除了技术的探索,还有临床研究模式的思考,传统的随机对照试验可能从伦理和方法上都不适用于这样的研究。因此,该领域的研究应建立在大规模的ECMO使用数据队列基础上,不仅可以作为ECMO相关问题研究的数据资源,还可以为新技术临床研究提供背景信息资源。

以ECMO在COVID-19疫情中的应用为例,来自武汉、北京、上海等多个团队将所在中心的ECMO使用经验进行总结,向全球公布ECMO支持治疗的经验,还有使用ECCO2R、联合使用CRRT的病例报告等。然而,随着疫情在我国得到了有效控制,这些患者队列并未被继续随访和研究,也没有参与到国际合作性的研究当中。在国外,研究人员和企业将不同品牌的ECMO设备、不同类型的呼吸支持设备应用于重症患者的数据加入以往的研究队列中,同时建立更多的子研究项目,不断更新前人的研究结论。我国建立临床研究队列,不仅可以获得直接的数据积累临床应用经验,还可以促进国内外更为先进的器械研发、境外器械投入我国市场使用,改善重症患者的预后,加速安全有效的器械上市,并在队列支持下完成上市后的研究工作。这不仅仅是某一学会、某个组织独自承担的任务,而是应在国家体系的支撑下,由多方共同发起和参与的研究工作。

3.3 鼓励新型政策支持和投融资机制、促进技术的长远发展

作为人工心脏和心室辅助装置研发的关键部件,磁悬浮泵技术在国内已有研究院所获得突破,国产左心室辅助装置已开始应用于临床。山东省磁悬浮轴承工程技术研究中心开始研究磁悬浮人工泵[41],成功突破技术瓶颈,实现了ECMO样机自主研发,有望实现这一高端医疗器材国产。目前国家和省级药品监管部门,重点实验室和标准技术委员会,就ECMO标准和技术攻关启动一系列工作。在国家对医疗器械研发创新大力支持的政策背景下,疫情可以成为国产ECMO研发的一个契机。此类关键技术的研发,对于人力、物力、财力的需求巨大,不可能仅依靠社会投资机构和科研基金的支持完成,因此需要探索新的扶持产、学、研相结合发展的政策支持体系,以及从投融资的角度,寻求更多元的资金支持。只有建立可持续迭代的研发体系,才能促进技术的长远发展,而不是蜂拥而上,引起在某一医疗器械上的研发竞争,最终导致资源的浪费。

此外,此类医疗器械的应用除了受到区域性医疗水平的制约,还受到医疗保险政策、特殊疾病医疗原则的影响。例如,ECMO支持治疗在器官移植领域的临床试验研究,需要结合器官分配政策来考虑。以往美国、欧洲的器官分配政策倾向于让预期术后生存时间长的患者排在名单前部位置,但近年来更为重视ECMO等体外支持措施治疗患者的移植紧迫性,进行了更多的危重症患者器官移植,这也导致,较以往移植政策下,术后死亡率总体升高[42]。目前器官分配的原则并没有区分哪些是可以移植的ECMO支持患者和不可移植的ECMO支持患者[43]。ECMO支持的危重症患者接受移植后,如果仅评价术后1年生存率,常规的统计学分析就可能否认其获益,但如果分析这些患者在等待名单中的生存时间和移植术后的生存时间,就可能发现不同的结果。因此,这类研究需要更为细致的分层评分工具,选择合适的对照群体及研究指标,即评价结果的先决条件,考虑患者群体的异质性。这些研究结果可能改变政府的卫生经济学政策,改变技术发展方向,同时也影响投资方的资金决策。医疗器械导向的研究队列建立可以保障数据的及时更新、公开和透明,让该产业的各方可以及时的获知临床应用进展,调整研发方向或者卫生政策,以更好地促进高端医疗器械对于公众的可及性。

04  结   语

在COVID-19的疫情防控中,全球对ECMO系统的使用积累了大量经验,也推动了相关领域的技术升级。除了为应对未来传染性疾病暴发的再次考验,甚至从战略储备的角度出发,为危重症患者提供更多生命支持的选择,医疗机构、企业和监管机构需要一同在产品研发、临床试验设计和数据解读、产品上市后监管建立新的合作模式,从而提升疫情防控和公共卫生领域战略科技力量和战略储备能力,尽快补齐高端医疗装备短板,实现技术自主可控,保障人民群众的生命健康。