2023年什么药物有可能成为占据市场份额的风云药物（blockbusters）? European Pharmaceutical Review网站给出了他们的预测：在治疗帕金森病、银屑病、乳腺癌、AIDS、I型糖尿病和血友病A的七款药物进入了他们的法眼。尽管其中有些药物尚未上市，但它们的前景仍然被看好。这七款药物涵盖了小分子、单抗和基因疗法，现介绍如下：
一、ABBV-951
ABBV-951 (通用名：foscarbidopa/foslevodopa) 是一种用于连续皮下给药的卡比多巴 (carbidopa) 和左旋多巴(levodopa) 前药（图1），正在研究用于治疗晚期帕金森病患者。
卡比多巴 (carbidopa) 是一种用于帕金森病患者的药物，通过抑制芳香族 L-氨基酸脱羧酶（aromatic-L-amino-acid decarboxylase ：DOPA 脱羧酶，或简称 DDC），抑制左旋多巴 (levodopa) 的外周代谢。 这一特性很重要，因为它允许给药的左旋多巴，以更大比例穿过血脑屏障，以发挥对中枢神经系统的作用，而不是被外周代谢成无法穿过血脑屏障。从这个药理学特征不难看出，carbidopa实际上是一款药代动力学增强剂（pharmacokinetics enhancer）。通过它的作用，保障左旋多巴（levodopa）的优化的药代动力学特征，以实现较高的半衰期和药物暴露量。
图1. Carbidopa和Levodopa的化学结构
ABBV-951旨在提供同类首创的24小时连续皮下输送卡比多巴/左旋多巴。与口服卡比多巴/左旋多巴相比，它提供了改善晚期帕金森病患者运动波动的潜力。
艾伯维（AbbVie）已于2022年5月向美国 FDA 提交 ABBV-951（Foscarbidopa/Foslevodopa）治疗晚期帕金森病的新药申请。
二、Lecanemab (BAN2401)
Lecanemab是由 Eisai Co Ltd 和 Biogen Inc. 开发的，一种用于治疗早期阿尔茨海默病的抗 Aβ 单克隆抗体。Lecanemab 是一种淀粉样蛋白 β（Aβ）的定向抗体。它通过静脉输注给药。 [1]Lecanemab 于 2023 年 1 月6日获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的加速批准，并以 Leqembi 的商品名上市。Leqembi 是批准用于治疗阿尔茨海默病的新型药物中的第二个，该药物针对阿尔茨海默病的基本病理生理学。这些药物代表了正在进行的有效治疗阿尔茨海默病的重要进展。
三、Bimekizumab
Bimekizumab以商品名 Bimzelx 出售，是一种人源化抗 IL17A、抗 IL-17F 和抗 IL17AF 单克隆抗体，[1]用于治疗斑块状银屑病。这种药物是由比利时制药公司 UCB 开发的。III 期试验表明，bimekizumab 在治疗斑块状银屑病方面，不仅优于阿达木单抗（adalimumab），[2]而且优于苏金单抗（secukinumab）[3]和优特克单抗（ustekinumab）。[4]
四、Capivasertib
图2. Capivasertib化学结构
Capivasertib是一种小分子药物（图2），用于乳腺癌的治疗研究。它是新型的，选择性 ATP 竞争性泛 AKT 激酶抑制剂（selective ATP-competitive pan-AKT kinase inhibitor），对三种 AKT 亚型 AKT1、AKT2 和 AKT3 发挥相似的活性。临床前研究证明了 capivasertib 作为单一药物或与抗 HER2（human epidermal growth receptor 2，人表皮生长受体2） 药物和内分泌治疗联合使用，对乳腺癌细胞的疗效，尤其是在具有 PIK3CA 或 MTOR 改变的肿瘤中。I/II 期研究表明，当 capivasertib 与紫杉醇paclitaxel、氟维司群 fulvestrant联合用于治疗激素受体 (HR) 阳性、HER2（human epidermal growth receptor 2，人表皮生长受体2） 阴性乳腺癌时，疗效更佳。正在进行的 capivasertib 联合氟维司群、CDK4/6 抑制剂 palbociclib和紫杉醇的 III 期试验将更好地阐明 capivasertib 在乳腺癌中的治疗作用。
五、Lenacapavir
图3. Lenacapavir化学结构
Lenacapavir（图3），从名称上看就可以猜出它是一款抗病毒药物。Lenacapavir的商品名为Sunlenca ，是Gilead开发的一种用于治疗 HIV/AIDS 的抗逆转录病毒药物。可以通过口服或皮下注射的方式递送。 [6]Lenacapavir 于 2022 年 8 月在欧盟获准用于医疗用途，[6]并于 2022 年 12 月在美国获得批准。[7]
Lenacapavir 是第一款衣壳抑制剂（capsid inhibitors）类型的抗 HIV/AIDS 新型药物。Lenacapavir 通过阻断 HIV-1 病毒的蛋白质外壳（衣壳，capsid）起效，从而干扰病毒生命周期的多个重要步骤。[7]
六、Teplizumab
Provention Bio Inc 开发的 Teplizumab (商品名TZIELD™/PRV-031) 是首个针对 1 型糖尿病推出的免疫疗法。它是一种具有里程碑意义的药物，因为它可以帮助保持 β 细胞功能，并延迟 1 型糖尿病患者对胰岛素治疗的需求。2022年11月17日，FDA批准了Teplizumab注射液，用于延迟目前患有 2 期 1 型糖尿病的成人，以及 8 岁以上儿童患者 3 期 1 型糖尿病的发作。
Teplizumab抗体的 Fc 区经过改造，具有 Fc 受体非结合 (FNB, Fc receptor non-binding) 特性。[6] Teplizumab 的作用机制可能涉及通过 T 细胞受体-CD3 复合物对信号的弱激动活性。此外，调节性细胞因子的释放和调节性 T 细胞的扩增可能导致免疫耐受的重建。[7]
七、Valoctocogene roxaparvovec
BioMarin Pharmaceutical Inc 开发的 Valoctocogene roxaparvovec (ROCTAVIAN™/BMN-270) 于 2022 年 8 月获得欧盟委员会的批准。Valoctocogene roxaparvovec 是一种基于腺病毒类血清型 5 (AAV5) 的基因疗法，含有用于治疗重度血友病 A 的凝血因子 VIII 互补 DNA。
Valoctocogene roxaparvovec 是基因治疗载体，可表达人凝血因子 VIII (hFVIII-SQ) 的 B 域缺失 SQ 形式。[10]hFVIII-SQ 的表达使肝细胞产生因子 VIII 蛋白，并增加血液中活性因子 VIII 的水平。[11]Valoctocogene roxaparvovec 于 2022 年 9 月获得 EMA 批准，适用于治疗重度血友病 A。它目前尚未被FDA批准。
血友病 A的其它治疗手段，例如外源性因子 VIII 或 emicizumab 的预防性治疗方案等，可改善患者的临床结果，但不能消除突破性出血。[12]与这些疗法相反，valoctocogene roxaparvovec 可产生连续的稳态凝血因子 VIII。[11]
如果被FDA批准，Valoctocogene roxaparvovec 将可能成为美国推出的首个针对重症血友病 A 的基因疗法。该新治疗将减少出血事件的数量，最大限度地减少对替代因子 VIII 的需求，并避免使用其他繁重的预防性治疗。
