口服给药是一种广泛而方便的给药方法。然而，口服递送可能受到复杂消化道环境的影响，包括不规则的组织形态、消化酶、粘液和粘膜屏障的存在以及生理参数的时空差异。这些障碍限制了许多治疗药物的口服途径。为了克服这些挑战，可以设计具有生物启发成分、结构或功能的口服给药材料，使更多的药物可用于口服给药。
东南大学赵远锦教授和复旦大学商珞然教授合作在Nature Reviews Bioengineering发表综述，讨论了生物启发口服给药材料的设计和改进，研究了针对特定组织和应用的工程策略。作者还强调如何通过生物启发设计解决口服给药的关键瓶颈，最后展望了生物启发的口服给药材料临床转化的挑战。
一、口服给药
口服给药是指通过消化道进行局部或全身治疗的药物吸收途径。药物配方经口输送至口腔、食道、胃和肠道。然而，由于消化道特定的物理化学特征，包括消化酶的存在(例如，肽酶、脂肪酶和淀粉酶)、细胞和粘液屏障、胃的pH值较低(pH值1-2)以及胃和肠道之间的pH值不同，口服给药后的药物吸收可能具有挑战性，限制了药物的生物利用度。
口服给药配方的设计灵感和解决方案可以从大自然中获得，例如，微生物可以产生保护壳或休眠体来维持生命活动，保护遗传物质不受环境破坏。细胞外囊泡、花粉颗粒、微藻、活微生物和其他生物材料可作为口服给药载体。此外，由生物提取或合成的生物材料以及生物激发的粘附和渗透结构可以改善口服给药。
图1 口服药物递送
二、自然衍生的口服给药材料
由动物、植物或微生物产生的生物成分可用于包裹、保护和输送药物。它们不均匀的表面或类似细胞膜的结构有助于肠胃的粘附和渗透，提高药物的生物利用度。
细胞外囊泡是细胞分泌的用于信息传递和细胞间通讯的纳米双分子层磷脂囊泡。细胞外囊泡的四种主要类型是外泌体、微囊泡、凋亡小体和病毒样颗粒。外泌体的大小范围为30-200 nm，正被探索作为天然口服载体。药物可以通过直接将药物合并到纯化的外泌体中或将药物预加载到亲代细胞中，然后分泌携带药物的外泌体实现装载。然而，外泌体的应用面临着体内机制不明确和异质性的挑战，且其不需要的内容物也难以完全去除。
植物源性生物成分主要包括花粉粒、孢子、叶物质和胞外囊泡。花粉粒是坚固的微观物体，容纳和保护植物配子和相关的蛋白质。花粉在胃肠道中被完全或部分消化并排出，这取决于它们的化学性质和花粉壁的完整性。为了去除花粉粒腔内固有的过敏物质并装载药物，研究人员应用了一系列化学处理，包括强酸、强碱和有机溶剂，在花粉壳上形成开放的孔，通过这些孔可以装载药物。
细菌孢子是休眠的细菌细胞，可以抵抗不利的外部环境，使细菌得以生存。在有利的环境条件下(适当的温度和湿度以及中性的pH值)，孢子萌发，细菌重新启动营养复制模式。小分子可以被固定在孢子表面，在孢子萌发后触发孢子自组装成纳米颗粒。例如，凝固芽孢杆菌孢子已被脱氧胆酸和化疗药物(阿霉素和索拉非尼)修饰。到达肠道后，孢子萌发，通过孢子蛋白外壳、药物和脱氧胆酸的原位自组装，自主生产纳米颗粒。
图2 用于口服给药的生物成分
三、表面改性
活性微生物可以被营养物质保护和包裹，以支持它们的生存并改善它们的功能。例如，对酸性和富含酶的条件具有高抗性的细菌孢子涂层可以锚定在益生菌上，使它们能够通过胃中的恶劣环境，并为它们在肠道中的生长和定植提供营养物质。功能材料也可以附着在活性微生物表面，以赋予特定的性质，如反应性、粘附性和抗氧化活性。
含有相同或不同种类微生物的微球或微胶囊也可做口服递送材料。这些生物杂交微粒可以调节胃肠微环境，改善胃肠功能，治疗疾病。含有细胞或活性微生物的生物杂交微粒可以通过微流体制造。例如，通过将三种粪便细菌(埃希氏菌、芽孢杆菌和肠杆菌)包裹在聚多巴胺中形成微生态系统。在猪肾衰竭模型中，口服这种微生态系统在维持血肌酐和尿素水平方面表现出令人满意的结果，显示出潜在的临床价值。
基因改造微生物可以作为生产治疗性生物活性分子的工厂。基因编辑已探索了各种工具和方法，包括用于口服给药的微生物。例如，乳酸菌，由于它们对健康有益，经常用于保健和食品。基因编辑方法也已应用于FDA批准的食用螺旋藻，以高精度编码蛋白质生物制药。
合成生物学工具可以应用于结合刺激敏感启动子和目标基因来创建遗传电路。因此，只有在特定的刺激下，目标蛋白质才会被表达并发挥作用。例如，可以将定时电路引入微生物基因组，使细菌在其密度达到特定阈值时裂解并同时释放生物活性分子。
通过利用活性微生物固有的生物学功能，活性微生物还可以在疾病诊断和治疗中发挥重要作用。例如，菌落竞争原理已被用于抵抗细菌病原体。益生菌乳杆菌可以被设计以分泌LAP在其细胞表面。这种改良的益生菌可以通过竞争性地占据LAP受体来治疗致病性李斯特菌属。
图3 用于口服递送的活性生物体
四、仿生口服给药材料
由于消化道的持续运动，口服药物会被迅速清除。为了避免清除，药物需要粘附在胃肠道，特别是通过湿粘附，因为消化道富含粘液和消化液。口服药物可通过调整其大小和将其装入胶囊以减少给药期间的不适来实现。类似地，口腔微针可以模仿刺头蠕虫的附着和穿透能力。它在组织穿透后膨胀并固定在粘膜上，对猪胃组织具有更强的粘结力。
爬壁植物和昆虫植物花粉的粘附能力也为口服给药材料的设计提供了蓝本。例如，具有仿常春藤凹结构的微器件以及用微流体技术制造出类似花粉的褶皱表面。与表面为球形或光滑的载体相比，60%以上的这些材料在给药后能粘附在大鼠肠道组织上。
除了物理结构，许多生物依靠化学成分实现粘附。例如，贻贝产生含有儿茶酚基团的物质。蚌黏附蛋白衍生物已被用于修饰载阿霉素微球的表面，使其能够在体外流动条件下(7.57 cm/s，模拟食管中丸的速度)稳定地粘附在组织上，并将药物输送到口咽导管。
仿生口服给药材料可提供辅助功能，以适应消化道的各种环境。例如，通过构造一个具有改变质心、高曲率上壳和低曲率下壳的豹龟形结构，设计了具有自定向能力的微针装置。受肠道清道夫的启发，作者也开发了一种选择性渗透性多孔药物载体，以防止消化酶进入载体以保护蛋白质药物不被降解，并允许小分子进入，去除肠道脂多糖并治疗小鼠代谢综合征。
然而，挑战仍然存在于临床转化。例如，微尺度和纳米尺度结构的尺寸、表面形貌和机械强度需要优化。
图4 仿生结构
作者讨论包含或模仿部分或整个生物体的口服给药材料，并总结了针对这些给药材料的特定组织的设计标准。最后，作者还强调了技术挑战，并对生物启发的口服给药材料的临床转化前景进行了展望。
