近日，重庆医科大学附属口腔医院陈陶教授/季平教授/胡杉杉副研究员团队设计并构建了一种贻贝来源的超强骨胶，可通过直接注射或者混合异种骨颗粒等方式进行使用，短时间内呈现出强力的组织界面粘接效果。该骨胶由生物安全性良好的聚乙烯醇（PVA）聚合物作为长链结构，共价结合海洋贻贝启发的左旋多巴（L-DOPA），使用ZIF-8纳米颗粒进行生物功能化，形成高度集成的金属-儿茶酚胺配位结构。一方面，ZIF-8和L-DOPA的邻苯二酚在纳米水平上的键合，通过机械强度的提高，使其能够与骨组织产生强烈的粘附作用（搭接剪切强度达到了10 MPa）；另一方面，ZIF-8中Zn2+的可控和持续释放使其在骨创愈合的生理过程中呈现出良好的应用前景。
图1机械增强超级骨胶水凝胶的设计原理、粘接机理、多种临床应用场景示意图。
一、超强骨胶的超强粘接强度
治疗创伤、肿瘤和骨科手术引起的骨折仍然是最常见的临床挑战之一，它已经影响了全球数千万人的健康及生命[1]。虽然传统固位技术，如钢板、螺钉和科氏针，在临床环境中被普遍采用，但它们常引起异物反应，需要额外的手术来解决[2]。在严重的粉碎性骨折或大出血的情况下情况更为棘手：伴随持续出血，小碎片的手术复位固定变得极其困难和耗时，并可能引起严重的并发症，甚至危及生命。在这种情况下，骨粘接剂是骨折固定的一种有前途的替代方法[3]。临床上常用的骨粘接剂包括氰基丙烯酸酯(CA)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，磷酸钙水泥(CPC)[4,5]。然而，这些现有的骨粘接剂都因生物安全性较差以及力学性能不足限制了其进一步的临床普及。
贻贝通过分泌黏附蛋白，可以牢固地粘附在海洋里矿物质上[6,7]。并且它们足以克服水的阻力，在有水的环境中建立粘附机制。上世纪的科学家就已研究发现，左旋多巴也正是贻贝之所以能粘着在岩石上的原因[7]。受此启发，该团队设计的超强骨胶突破了传统骨粘接剂的限制，达到了9.31±1.29 MPa牛骨粘附强度，明显高于大多数报道的生物粘合剂以及市售的骨胶CA，在治疗严重骨折和骨缺损方面显示出巨大的潜力（详见图2）。
图2 超强骨胶的粘接强度表征及比较。
二、超强骨胶在牙科手术的应用潜力
牙齿是人体最坚硬的组织，与骨骼类似，它们非常容易因外伤断裂或脱落，尤其是身体协调性差、活泼好动的低龄儿童[8]。而脱位牙再植是非常困难的，给临床带来了很多挑战。得益于超强的粘附强度，该超级骨胶成功实现了体外脱位牙齿的再植以及牙碎片的拼接复位（详见图3）。
图3 使用超强骨胶修复脱位牙及牙碎片。
除此以外，与长骨粉碎性骨折相比，因肿瘤、外伤及感染等引起的颌面骨缺损，由于其复杂的几何轮廓以及特殊的咀嚼功能，为临床手术带来了极大的挑战，患者常常面临精神和身体上的双重负担[9]。为了重建创伤后理想的骨轮廓，引导骨再生(GBR)是解决这一问题的有效且广泛应用的方法。最常用的骨缺损再生支架材料是异种骨替代材料，如Bio-Oss®[10]。但由于这类骨移植物内聚性差，术中持续出血及术后生理活动常导致骨缺损部位Bio-Oss®颗粒渗漏移位，最终影响手术效果。因此，鉴于该超级骨胶的优异粘附性，我们将常用的异种骨代物Bio-Oss®颗粒与之混合，通过种植体周骨缺损GBR手术以及拔牙窝位点保存手术，评估了该复合材料在骨增量手术中中Bio-Oss®空间维持中的潜在适用性（详见图4）。
图4 超强骨胶-Bio-Oss®复合材料在骨增量手术中的空间维持作用表征。
三、超强骨胶积极的成骨活性
由于骨替代材料Bio-Oss®仅具备骨传导性而缺乏骨诱导作用，通常会造成机体自身新骨长入的延宕。而ZIF-8在细胞内外释放的Zn2+通过经典MAPK途径促进rBMSC成骨分化的能力，赋予了超级骨胶活跃的骨诱导性。通过新西兰兔颅顶骨缺损骨增量模型，作者证实了该骨胶通过接触成骨、距离成骨及增量性成骨三种模式，在短期内全方位实现了骨替代材料Bio-Oss®的内化（详见图5）。
图5 超强骨胶-Bio-Oss®复合材料治疗后新骨形成的时空行为评价。
四、一以贯之，实现超强骨胶的临床转化
陈陶教授作为重庆医科大学附属口腔医院的种植科副主任医师，一直深耕临床，坚持“从临床中来，到临床中去”。身兼“科研人员”与“临床医生”，致力于打破基础研究和临床诊疗、医用材料研发之间的壁垒,积极推动学术成果的产品转化，就该材料申请国家发明专利4项、香港及TCP国际专利协定3项。与此同时，该团队也希望就该生物材料能得到相关团队和产业部门的关注，以期合作加快该材料体系的临床转化，尽早使其应用于临床一线。
相关工作以“A Mechanically Reinforced Super Bone Glue Makes a Leap in Hard Tissue Strong Adhesion and Augmented Bone Regeneration”为题发表于《Advanced Science》上。该研究获得了国家自然科学基金、中国博士后科学基金、重庆市博士后特别资助、重庆市教育委员会科学技术研究计划青年项目资助项目、重庆市杰出青年科学项目支持。通讯作者为重庆医科大学附属口腔医院陈陶教授、唐菡博士后及季平教授，胡杉杉副研究员及硕士研究生王珊为论文共同第一作者。
参考文献：
[1] J. Tang, K. Xi, H. Chen, L. Wang, D. Li, Y. Xu, T. Xin, L. Wu, Y. Zhou, J. Bian, Z. Cai, H. Yang, L. Deng, Y. Gu, W. Cui, L. Chen, Adv Funct Mater 2021, 31
[2] S. Bai, X. Zhang, X. Lv, M. Zhang, X. Huang, Y. Shi, C. Lu, J. Song, H. Yang, Adv Funct Mater 2019, 30
[3] M. Cui, X. Wang, B. An, C. Zhang, X. Gui, K. Li, Y. Li, P. Ge, J. Zhang, C. Liu, C. Zhong, Sci Adv 2019, 5, eaax3155
[4] A. M. Pobloth, S. Checa, H. Razi, A. Petersen, J. C. Weaver, K. Schmidt-Bleek, M. Windolf, A. Tatai, C. P. Roth, K. D. Schaser, G. N. Duda, P. Schwabe, Sci Transl Med 2018, 10.
[5] F. Hou, W. Jiang, Y. Zhang, J. Tang, D. Li, B. Zhao, L. Wang, Y. Gu, W. Cui, L. Chen, Chem Eng J 2022, 427
[6] E. Khare, N. Holten-Andersen, M. J. Buehler, Nat Rev Mater 2021, 6, 421;
[7] T. A. Spix, S. Nanivadekar, N. Toong, I. M. Kaplow, B. R. Isett, Y. Goksen, A. R. Pfenning, A. H. Gittis, Science 2021, 374, 201.
[8] O. Borrero-Lopez, F. Rodriguez-Rojas, P. Constantino, B. Lawn, Interface Focus 2021, 11, 20200070
[9] A. Tatara, M. Wong, A. Mikos, J Dent Res 2014, 93, 1196.
[10] H. J. Kim, B. H. Choi, S. H. Jun, H. J. Cha, Adv Healthc Mater 2016, 5, 3191
