摘  要Abstract

目的：通过研究美国仿制药品上市后药物警戒活动的特殊性，为我国集中带量采购药品中占比较大的仿制药相关药物警戒活动和不良反应监测的开展提供参考。方法：通过文献检索，分析研究美国在开展仿制药药物警戒活动、不良反应监测等方面的特殊性。结果和结论：仿制药和原研药在注册流程等方面存在差异，这些差异给药物警戒活动带来了独特的挑战。临床上，仿制药的安全性、质量及治疗等效性等问题都会受到关注。美国食品药品监督管理局（FDA）对仿制药开展的药物警戒活动包括不良反应被动监测、主动监测、项目研究和公众教育等，通过多种途径保障仿制药的用药安全，并增强患者和医务人员对仿制药的信心。我国应充分关注集采中选药品中仿制药不良反应监测的特殊性，开展合适的药物警戒活动。

Objective: To study the particularity of pharmacovigilance activities after generic drugs were marketed in the United States, and to provide reference for pharmacovigilance activities and adverse reaction monitoring of generic drugs which account for a large proportion of selected drugs in centralized procurement in China. Methods: Through literature search, the particularity of pharmacovigilance and adverse reaction monitoring of generic drugs in the United States was analyzed. Results and Conclusion: Differences in the registration process between generic and original drugs, present unique challenges for pharmacovigilance activities. In practice, the safety, quality and therapeutic equivalence of generic drugs will be concerned. U.S. Food and Drug Administration (FDA)'s pharmacovigilance activities on generic drugs include passive monitoring and active monitoring of adverse reaction, research projects and public education. These activities promote the drug safety of generic drugs and enhance the confidence of the public in generic drugs. China should fully pay attention to the particularity of adverse reaction monitoring for drugs in centralized procurement and carry out appropriate pharmacovigilance activities.

关键词  Key words

药品集中带量采购; 美国；仿制药；不良反应监测; 药物警戒

drugs in centralized procurement; USA; generic drugs; adverse reaction mornitoring; pharmacovigilance

基金项目：上海市药品监督管理局重大课题（ZD-2021-05）

随着我国药品集中带量采购进入常态化[1]，越来越多通过仿制药一致性评价的药品品种进入集采名单。有数据显示，截至2022 年7 月，已有超过6 批次、超过200 个品种的药品进入国家集采范围。其中，除了第6 批的胰岛素专项外，前5批绝大多数中选品种为仿制药。一些原研药、仿制药由于价格原因没有进入集采名单[2]，因此，集采方案实施之后，临床上可能面临原研药和仿制药、仿制药和仿制药的换药情况。在实际使用中，由于缺乏既往使用经验，临床上可能对部分集采新中选仿制药品的质量控制、换药风险等存在担忧。客观科学的仿制药上市后不良反应监测和药物警戒活动很有必要，但是目前我国尚无可以借鉴的针对仿制药开展药物警戒活动的指导原则或文献。本文通过分析研究美国仿制药品上市后的药物警戒活动，为集采中选药品中的仿制药相关药物警戒活动和不良反应监测的开展提供参考和借鉴。

我国的仿制药一致性评价，是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，使那些由于历史原因在疗效上与原研药存在一定差距的仿制药，可以达到质量、药效与原研药一致的水平[3]。历史上，美国、日本等国家也都经历了相似的过程。如今，仿制药研发还面临着新的挑战。例如，美国面对积压的仿制药申请，需要创新流程、快速审批；面对复杂产品的仿制药，需要研究全新的一致性评价方法。为此，美国成立了仿制药办公室（office of generic drugs，OGD），并配套了相应的药物警戒活动，确保获批的仿制药在真实世界的安全性[4]。现阶段，我国的仿制药一致性评价和药品集中带量采购制度的实施，推动通过一致性评价的常用药品分批次、大规模投入临床使用，美国OGD 的药物警戒活动对于我国具有一定的借鉴价值。

1 美国仿制药上市后监测机构

美国食品药品监督管理局（FDA）药品审评和研究中心（center for drug evaluation and research，CDER）下设的监测与流行病学办公室（office of surveillance and epidemiology，OSE），主要负责药品上市后不良反应监测等药物警戒活动。由于仿制药具有特殊性， 美国FDA 的OGD 和其下设安全团队的临床安全监督员（clinical safety surveillance staff，CSSS），也共同参与确保美国市场上仿制药的安全性[4]。2021 年，OGD 对部门进行重组，成立了安全和临床评价办公室（officeof safety and clinical evaluation，OSCE），将具有临床评估专业背景的医生、药剂师、流行病学家、护士和科学家等人员纳入其中，以提高临床、药理学、毒理学分析效率，以及在上市前和上市后药物安全数据监测方面的合作能力[5]。

2 美国仿制药上市后监测的特殊性

仿制药的药物警戒活动具有特殊性。虽然仿制药和对应的创新药具有相同的活性成分，但两者还是存在一定的差异，如配方、辅料、释放技术、注册流程等[6]。针对这些差异，FDA 重点关注特殊的释放剂型、药械组合装置（如注射制剂、透皮制剂）、治疗指数较窄的产品，以及具有特殊PK-PD 关系的活性成分的产品。FDA 的上市后监测方式主要分为被动监测和主动监测。被动监测主要是通过分析FDA 不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）的数据进行信号检测，由安全人员审查不良事件报告和趋势，识别评估相关风险信号，必要时参与跨部门协作从而进一步确保用药安全。由于被动监测数据具有一定的局限性，FDA 还会开展主动监测（哨点计划）、项目研究、公众沟通与教育等不同的药物警戒活动，确保仿制药的用药安全。

2.1 被动监测

美国OGD 的CSSS 每月评估约500 份来自MedWatch 的不良事件报告。MedWatch 是一个由FDA 建立的用来收集不良事件和用药错误报告的网站。在每月收集的约500 份报告中，约有53% 的报告与疗效不及预期或治疗失败有关，34% 的报告与质量问题有关，11% 的报告与不良事件（安全性) 有关，2% 的报告与标签问题有关[6]。

FDA 主要采用基于比例失衡分析法开发的MGPS（multi-item gammapoisson shrinker）算法来挖掘常规信号[7]，同时也将不良反应报告率作为开展信号评估的参考数据[8-9]。FDA 针对数据库的信号检测频率和程度会随产品类型的不同而发生变化，并会划分不同的风险类别，对仿制药的信号检测频率是计划每周对新收到的个例安全性报告（ICSR）进行筛查，每年进行数据挖掘、趋势分析。如果发现了需要进一步确认的信号或趋势，则会进一步实施评估手段，如主动开展研究项目、跨部门调查等。

2.2 主动监测和项目研究

FDA 认为，在不影响产品疗效、质量和安全性的基础上，仿制药和原研药的一些差异是可以被接受的。因此，该机构也在积极开展相关研究，进一步验证仿制药和原研药的差异在何种情况下可被接受和值得关注。目前，他们正在开展一系列针对仿制药的研究项目。比如，仿制药监测方法学研究。FDA 通过观察真实世界中仿制药的利用和转换模式，研究了患者使用回原研药以及转换使用其他药品的情况[10] ；研究了仿制药的替代率的影响因素，发现对于不同品类的药品而言，仿制药的替代率是不同的[11]。

再比如， 评估仿制药与原研药的等效性。由于仿制药的生物等效性（bioequivalency，BE）试验通常是针对健康志愿者开展的，FDA 正在积极开展研究，关注BE 在健康志愿者中的研究结果是否对真实世界的患者同样适用。近年来，FDA 开展的涉及已上市产品的相关研究领域包括：PK-PD 关系比较复杂的精神类药物（如抗癫痫药、拉莫三嗪）[12-13]、免疫抑制剂（如他克莫司）、复杂的注射剂（涉及纳米材料、葡萄糖酸铁钠复合物）[14]、疑似出现质量问题的品类（如特殊的贴剂、口崩片、药械组合产品）[15-19]、内分泌药品（如左甲状腺素）[20]、首次仿制药（如WixelaInhub®，为Advair Diskus® 的仿制药，在美国获批用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病） 等[20]。美国OGD 曾在收到了300mg 盐酸安非他酮缓释片疗效降低的研究报告后，要求该仿制药的制造商对产品进行BE 研究, 并关注从原研药切换到仿制药后缺乏疗效的患者情况。与此同时，FDA 还对BE 研究进行资助，证实该仿制药未能以与原研药产品相同的药物释放速度和程度进入血液循环。最终，该仿制药制造商将相关产品撤出市场[21-22]。

2.3 跨部门风险控制措施

除了开展主动和被动监测外，FDA若发现值得关注的风险信号，还会启动跨部门调查和评估措施[23]。多部门协作的方法能够有助于安全监测人员在安全性调查中识别关键因素，找到仿制药治疗失败或其他安全问题的根本原因。例如，FDA 在通过FAERS 收到89 份涉及可乐定贴片仿制药缺乏黏附性和有效性的报告后，先由CSSS 和多学科审查小组审核、发现问题[4]，再由FDA 检查员对该仿制药生产现场进一步检查，发现其生产工艺系统存在质量和安全风险，最终FDA 发出警告信，该仿制药制造商自愿停止生产仿制可乐定贴片；在发现药品杂质可能存在潜在致癌物亚硝胺的风险后，FDA 不仅成立了跨部门工作组，还与国际相关机构开展合作，共同评估风险问题的严重程度，最终对血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、雷尼替丁和二甲双胍等产品采取了相应的风险控制措施[24-26]。

2.4 风险沟通和公众教育

FDA 会通过药品说明书、包装和网站等多种渠道和方式，向公众展示已发现的产品安全风险。除了上文提到的风险外，近年来，FDA 还就芬太尼、洛哌丁胺的误用、滥用等风险对公众进行过警示[27-28]

除了开展风险沟通外，FDA 还积极开展对患者和医疗人员的沟通教育，化解公众对仿制药的偏见。由于法律允许仿制药和原研药存在部分差异，患者在换药过程中可能会产生仿制药质量不如原研药的偏见。FDA 通过开展相关研究发现，大多数医生对仿制药持积极态度，85% 的医生同意患者使用更多的仿制药，但他们并非毫无担忧，有32% 的医生对仿制药持有不同程度的怀疑态度[29]。对于患者而言，97% 的患者愿意服用医生开具的仿制药，同样他们并非认为仿制药和原研药之间毫无差别，有37% 的患者表示更喜欢服用原研药[30]。由于部分患者和医疗人员对仿制药产品特性不熟悉，可能误认为仿制药的质量有问题，如2018年CDER 曾收到关于奥氮平口崩片仿制药未充分溶解的投诉。基于《美国药典》的要求，口崩片的体外崩解时间应约为30s 或更短。FDA 分析发现，美国礼来公司的口崩片原研药使用了专利泡腔冻干配方，口崩片几乎能够立即崩解，而获批的口崩片仿制药采用的是带有崩解剂的软压片配方，崩解时间在15~30s 之间，也符合标准。然而，法规允许的崩解时间差异（30s），使部分医疗人员认为奥氮平口崩片仿制药不能溶解。由此可见，仿制药相关科普和宣传十分重要。过去几年，FDA 几乎每年都会在国际药物信息协会（DIA）组织的药物警戒和风险管理策略会议（Pharmacovigilance and Risk Management Strategies Conference）上更新仿制药监测的最新进展和挑战，同时还会利用播客、公众研讨会、学术会议、现场与网络研讨会等多种方式开展沟通，针对一些热点问题（如窄治疗指数药品、亚硝胺类物质等）开展专题宣传，旨在提升公众信心[17-20]。

3 对我国集中带量采购中选药品监测的启示

3.1 促进上报者从不良反应监测到药物警戒的观念转变

我国的药品不良反应报告人员，特别是医疗机构报告人员，对全生命周期药物警戒的意识还需要进一步增强。尽管治疗等效性和质量问题不属于狭义的不良反应概念范围内，但从药物警戒的大范围来说，这些问题也应该予以上报。部分医疗机构上报者遇到了疑似问题，认为疗效不等效或质量问题不属于不良反应，不确定能否通过国家药品不良反应监测系统进行报告。由于上报人员没有较强的相关意识，偶尔仅有极少量的报告进入系统，使得相关工作人员很难运用被动监测手段开展信号挖掘、数据分析和评价。根据美国Medwatch 的数据，在收集的仿制药报告中，治疗等效性和质量问题相关报告数量的占比排前两位，可见两者受关注程度较高。当患者从原研药转向仿制药，或从一种仿制药转向另一种仿制药时，治疗等效性的潜在缺失可能表现为疗效变得更好或者更差。对我国而言，为了能够更好地对集采中选仿制药实施上市后监测，应当加强相关培训力度，鼓励上报人员转变和增强上报意识，从注重上报药品不良反应向开展全生命周期药物警戒活动转变。

3.2 应对集采常态化，以风险为导向合理分配监测资源

随着集采进入常态化，将有更多药品进入集采范围，因此根据药品风险属性，分级分配监测资源显得尤为重要。根据美国仿制药监测经验，特殊的释放剂型、药械组合装置、窄治疗指数用药、特殊PK-PD 活性成分等均为美国有关机构的关注重点。这也和部分相关文献的结论相一致，如杨涛等[31] 认为，从仿制药的固有属性和工艺角度来看，仿制药与原研药差异的影响因素主要包括化合物原料、药物制剂、辅料、物质状态（晶型）。从仿制药的临床替代安全性来看，根据我国已有文献数据，仿制药的安全性与原研药并无显著性差异[32]，甚至不良反应发生率明显低于原研药[33]。但是，仍有部分临床专家对仿制药的安全性存在一定的担忧[34]，特别是对于窄治疗指数药物[35]。以已被列入国家第5 批集采中选药品名单的抗肿瘤药物多西他赛为例，国际使用经验显示，其仿制药不良事件发生率高于原研药，仿制药的使用可能会延长乳腺癌患者的住院治疗时间，从而增加治疗费用。综上考虑，在监测资源的分配上，建议我国监管部门对于一些特殊品类的仿制药给予更多关注，包括特殊释放剂型（如口崩片）、窄治疗指数药物（如多西他赛）、药械组合产品（如胰岛素注射笔组合）、一些药物代谢个体差异较大的品种（如部分精神类药物）等。此外，在对药品不良反应上报人员的培训中，也可以加以宣传强调。

3.3 结合多方资源，适时开展主动监测

由于被动监测具有一定的局限性，如上报率不足，无法估算发生率，患者情况复杂，原患疾病、合并用药者报告信息不够全面等，难以对安全信号进行识别和验证。因此，美国FDA 开展了一系列富有特色的主动监测或研究项目，以验证仿制药的可替代性，例如对被动监测触发产生的风险信号，进一步通过主动监测或其他方式评估，如果产品进一步得到了循证医学证据、其等效性得到验证，那么就可以继续使用，且临床使用信心也会增强；而产品经验证不具有等效性，则面临召回、撤市等措施。由FDA 发起的主动监测或研究项目的承接单位也富有多样性，在自行开展研究的同时，FDA 还会要求企业开展研究或与高校、哨点医院开展合作等。我国也可以借鉴相关经验，一方面可以要求相关企业主动开展研究，另一方面也可以充分利用省级、地市级药品不良反应监测中心、哨点医院和科研机构的资源，结合临床实际情况开展主动监测，进行回溯性研究，进一步验证风险信号。

3.4 加强医疗机构和患者教育，增加仿制药用药信心

目前，虽然尚无明确证据表明仿制药质量不如原研药，但一些患者和医疗人员还是对集采中选仿制药有所担忧。笔者对前4 批次集采中选药品相关文献进行检索，未监测到明显的安全性问题。有研究认为，国内部分通过仿制药一致性评价的仿制药品种已经达到原研药的类似品质[2,36-37]。尽管有文献显示，仿制药与原研药之间的替代是安全有效的，且国家药品不良反应监测系统现有数据并未显示集采中选仿制药品种的不良反应发生率高于原研药，但是由于缺乏实际应用中的临床评价，部分医生在临床使用中还是有所顾虑，部分患者也对原研药有着强烈偏好[38]。美国FDA 也面临着相似的问题，因此他们积极开展对公众的宣传沟通，认为合理的用药沟通和教育可以促进仿制药替换。我国也可以借鉴相关做法，通过培训、微信公众号等多种渠道进行分享，回应公众关切的问题，减少公众对仿制药的负面看法，增加公众对仿制药的信心。加强医生和患者教育，向其普及仿制药和原研药之间那些不影响疗效、质量和安全性的其他客观差异，以消除诸如仿制药不如原研药的疑虑或偏见。

3.5 跨部门沟通协作渠道有待进一步加强

建议药品不良反应监测人员在对集采中选药品开展日常监测时，如果发现药品上市许可持有人的药物警戒体系存在潜在缺陷，可以向所在地药品监管部门和负责制订药物警戒检查方案的相关部门报告，并制订药物警戒检查计划，督促持有人完善药物警戒体系, 发现潜在风险的，要求持有人及时梳理分析。

对于复杂的仿制药质量问题和替代性问题，应当及时有效沟通。根据国外经验，仿制药上市后质量问题和疗效可替代性问题是公众关注的重点。对此，美国由OGD、OSE、治疗不等效评估委员会（therapeutic inequivalence action coordinating committee，TIACC） 共同应对相关问题。建议我国各级药品不良反应监测机构在收到疑似质量问题、不等效等风险的监测报告后，及时上报，通过建立有效的沟通渠道，推动多部门共同研究和验证相关风险。

值得关注的是，根据《国家医疗保障局办公室关于做好国家组织药品集中带量采购协议期满后接续工作的通知》要求，集采续签工作由省级医保部门负责[39]。因此，药品不良反应监测部门也可与医保部门实现数据联动，将药物警戒相关指标纳入到集采续签综合竞价方案的打分指标中，通过引入相关打分标准，督促药品上市许可持有人落实主体责任，保障全生命周期药物警戒工作有效运行。

4 结语

为了更好推进我国药品集采常态化，本文分析讨论了美国开展的仿制药上市后监测和药物警戒活动，提出我国应充分关注集采中选仿制药的特殊性，借鉴国际仿制药上市后监测经验，加强对集采中选药品特别是集采中选仿制药的药物警戒管理，保证药品风险可控和安全有效。