概述
低剂量药物的规格极低，制剂的载药量极低。其特点一般包括：
（1）原辅料比例极低；
（2）口服固体制剂的原料药需要将粒径控制在极低水平；
（3）BCS分类多为I/III类；
（4）对分析方法的灵敏度要求极高等。
对于此类药物，最为关键的制剂特性往往包括，单位制剂的含量、含量均匀度、稳定性等，在处方开发需要充分结合该类药物的特点和质量关键控制点，完善相关的处方前研究，并在此基础上合理地进行处方开发。
原料药的理化性质
原料药的理化性质是处方设计和工艺选择的出发点，优异的理化性质能够为制剂处方工艺开发提供更多的便利，低剂量药物的制剂开发对原料药的理化性质要求往往更高。
对于低剂量口服固体制剂，为了实现单位制剂含量的准确和均匀，必须保证原料药的粒径足够小。在大多数常规固体制剂的生产工艺中，原料药的粒径控制是通过粉碎过程实现的。这首先要求原料药在粉碎过程中在物理和化学性质方面保持稳定。为了实现粉碎工艺参数和粉碎后原料药的性质稳定，则要求粉碎前的原料药的相关性质保持稳定，这包括粒径及粒径分布、晶型、晶癖、残留溶剂等。为了实现制剂的含量均匀，原辅料混合步骤往往是低剂量药物制剂生产工艺中的关键步骤。在原辅料的干混合过程中，原料药粉末的性质对混合的均匀性有重要影响，例如针形原料药不利于混匀；密度轻静电作用强的原料药在混合过程中容易造成原料药损失等。这些制剂生产过程中的难点和质量控制，都要求原料药具有优异和稳定的理化性质。
在化合物结构确定的情况下，晶型和盐型筛选能够提供为原料药提供更为优异的理化性质，例如改善稳定性、生物利用度和可生产性等。但在新药研发初始阶段，晶型盐型筛选往往仅仅针对提高生物利用度等特殊要求，在大多数情况下制剂研究者鲜有机会参与晶型盐型确定的决策。但实际上，在开发早期及时投入资源进行适当的晶型盐型筛选，如果能够为原料药植入更为优异和稳定的理化性质，能够有效减小制剂工艺开发难度，提高开发效率。
稳定性考虑
低规格制剂处方开发过程中最为常见问题是制剂的稳定性较差。低剂量制剂中的原料药粒径极小，表面积极大，与辅料的表面的相互作用更强，化合物的反应活性大大增加。与此同时，原辅料的比例极低，原料药极易受到辅料中各种组分的影响，而产生稳定性问题。因此，开发低规格制剂时，应当在处方前研究中充分考虑原料药的稳定性，以便为辅料的选择提供坚实的基础。
制剂的不稳定性的可能原因包括水分、氧化以及辅料中的微量杂质等，在准确判断关键影响因素的基础上，才能更好地进行处方开发。
水分是制剂过程无法忽略的因素，对工艺过程和稳定性有重要影响。例如，在压片过程中颗粒往往需要保持一定水分，以保持可压性。对于低剂量制剂，即使是水含量很低，其可能仍与原料药含量在同一数量级，由此产生的情况有可能是相当部分的药物本身溶解于制剂中游离水，这些原料药的饱和溶液可能是发生稳定性问题（化学降解、晶型转变等）的基础。与水分相关的另外一个问题是制剂的水分形成的微环境的pH，不同pH可能对药物的稳定性产生不同影响，低剂量药物中的微环境pH，可能受辅料本身的影响更大。而对于盐型药物，特别需要注意盐型转变。例如富马酸盐化合物在高pH下，会发生富马酸根溶解，原料药从盐型向游离碱转换。对水敏感药物的开发的控制策略一般包括控制原料药（晶/盐型）、控制辅料、控制处方、控制工艺和控制包装，可以根据药物的特点和开发策略进行选择。总体而言，水敏感低剂量药物的处方开发难度较大，一些特殊的制剂工艺可能是更较为优异的选择，例如软胶囊、原料药薄膜包衣等。
氧化也是制剂中原料药降解的常见机理，而对于低剂量制剂而言，对氧化稳定性的考虑尤为重要。除去空气中的氧气产生的氧化作用外，辅料中氧化物和过氧化物也可能造成显著的氧化降解。首先，很多辅料在制备过程中就会残留一定的氧化物或过氧化物。例如，羟丙基纤维素是通过纤维素和环氧乙烷反应得到的，可能存在过氧化物的残留。其次，很多辅料在存储过程中会被氧化，过氧化物水平会不断增高。聚维酮类辅料是这类辅料的典型代表。此外，聚乙二醇类辅料（例如PEG，吐温等）也容易被氧化。如果发现药物有被氧化的风险，应当注意检测所需辅料中的过氧化物水平。如果可能，应当避免选用这些辅料。
由于低剂量制剂中的药物含量过低，辅料中的可反应杂质也可能对稳定性产生影响。最为常见的是乳糖美拉德反应，还原性糖中醛基和氨基反应。但对于低剂量药物而言，即使是非还原性糖（例如甘露醇）中的还原性糖的残留都有可能对稳定性造成影响。此外，辅料中的一些固有化学元素也可能对稳定性造成影响，例如交联羧甲基纤维素钠中的钠离子可能与原料药中的离子发生交换，硬脂酸镁中的氧化镁或者镁离子可能加速药物降解等。
药物的稳定性研究，应当从化学结构分析着手，推测可能的不稳定因素。并在此基础上进行强降解试验，以判断化合物稳定性的影响因素，一般应包括酸、碱、氧、高温、高湿和光照等。同时，也需要主要考察一些叠加因素条件，例如高温加高湿。
原辅料相容性试验能够为辅料选择提供最为直接证据。在试验设计时，应充分考虑低剂量制剂的中原辅料比例的特点：原辅料的比例设置应当足够小，并推荐采用粉碎后的原料药进行试验。除去单纯的原辅料二元比例混合进行考察，更为推荐采用迷你处方进行相容性考察，因为辅料之间的相互作用（例如，确定微环境的pH）对低剂量药物的影响更为突出。
最后需要特别注意的问题是，不同来源辅料的变异性。不同厂家的生产工艺不同，杂质残留可能各不相同。某些极端情况下，同一厂家的不同批次辅料也存在差异。在处方设计时应当充分考虑这种差异性，避免使用风险较高辅料；对辅料的关键物料参数应当进行研究，根据需求制定内控标准。当然，在很多时候研究不可能详尽，但在处方开发过程中采用更为审慎的态度是必要的。例如，更换不同厂家的辅料时更为慎重；研究不同批次辅料批次质量差异；采用近效期辅料进行试制样品，并进行相应研究。
生产性考虑
在生产工艺方面，低剂量固体制剂生产的核心问题是实现含量均匀度，其关键点在于粒径控制和原辅料混合。上一篇文章《低剂量口服固体制剂开发——工艺路线的选择》，笔者已经对该问题有所探讨，本文不再详述。
另外值得一提的是，极低的原料药占比虽然在稳定性方面和含量均匀度方面造成极大的风险，但在工艺开发上却带来了一些的便利。
一般而言，新药的制剂开发过程中，原料药的供应是制剂开发的限制因素之一。而低剂量药物的处方工艺开发过程中的原料药需求量较低，能够减轻原料药的供应压力，有利于提高制剂开发效率。
虽然原料药粒径减小后表面积增大，原料药与辅料混合后，其对粉末的表面性质的影响能力相应增大，但是由于原料药的占比极低，其几乎不会改变粉体的性质。这让制剂中间体粉末的性质与空白制剂的粉末的性质基本一致，可以通过不含原料药的空白处方制剂的生产，获取对工艺参数的认识。此外，由于原料药的性质对制剂处方本身的可生产性影响较小，已有的制剂处方设计经验和设备参数空间方面的知识累积，能够起到更大的指导作用。
参考文献
1. JackZhang,Formulation and Analytical Development for Low-Dose Oral Drug Product；
2. 章俊麟，何伍,低剂量固体药物制剂的质量控制要点,中国医药工业杂志2016,
3. Methodologyof oral formulation selection in the pharmaceutical industry，EuropeanJournal of Pharmaceutical Science 87 (2016)136-163；
4. 子炎，对水敏感药物的制剂开发，药事纵横；
5. 子炎，低剂量口服固体制剂开发——工艺路线的选择，药事纵横。
