前言
工艺优化期间，溶剂的使用选择性，主要基于反应的选择性和ICH Q3C溶剂的安全性。无论基于哪个因素，都离不开溶剂相关的质量研究。
溶剂的定限研究，一般基于ICH Q3C指导原则，归属于2类的溶剂，结合最大日剂量，按照指导原则中溶剂的对应限度进行研究；归属于3类的溶剂，如果工艺中使用并且只使用了3类溶剂，根据ICH Q3C指导原则，可以按照干燥失重不得过0.5%进行研究，实际工作中，一般会按照溶剂残留限度进行研究控制，不会采用干燥失重法。
溶剂参与反应，转化成有关物质的定限研究，一般基于ICH Q3A指导原则。结合最大日剂量，以不同的阈值进行研究。
二、 溶剂的定性研究
溶剂的定性研究一般包括三种情况，具体如下：
第一种情况，工艺中实际使用的溶剂，很好理解，一般不会漏掉研究。工艺中使用了哪些溶剂，就定性研究哪些溶剂，可能疏忽的是溶剂和试剂之间的混淆，例如三乙胺、吡啶和醋酸等，在工艺中的角色一般是试剂，但是会按照溶剂角色研究。
第二种情况，工艺中没有直接使用，但是工艺中会实际产生或者潜在产生的溶剂，前者很好理解，后者因为是潜在产生溶剂，有时候溶剂忽略。
实际产生溶剂的反应举例：工艺中有水解甲酯的步骤，就会产生甲醇；工艺中使用了乙醇钠或者叔丁醇钾，就会产生乙醇或者叔丁醇；苯基格氏试剂作反应，就会产生1类溶剂苯；工艺中有氢化去除Cbz或者Bn基的步骤，就会产生甲苯。
潜在产生溶剂的反应举例：工艺中第一步使用了溶剂醋酸，第二步用到了甲醇，工艺中就可能衍生出溶剂醋酸甲酯，需要定性研究。脱Boc反应，如果采用甲醇为溶剂，体系就可能产生甲基叔丁基醚。
第三种情况，工艺中使用的溶剂可能被其他溶剂污染。例如，工艺中用到了甲苯或者丙酮，除了定性研究甲苯或者丙酮，还要研究苯残留。2011年的TOP TEN DEFICIENCIES New Applications for Certificates of Suitability中的描述，丙酮、甲苯，乙醇，甲醇，异丙醇，二甲苯，正己烷和石油醚，这些溶剂均可以被一类溶剂（如苯）污染，工艺中使用这些溶剂，均需要研究苯残留。类似的例子还包括，工艺中用到的乙醇，可能有甲醇或者异丙醇残留。
三、溶剂衍生成有关物质的定性研究
ICH Q3C中，推荐使用的3类溶剂和可用的2类溶剂，不同溶剂的稳定性不一样，不同反应条件下，可能参与反应，衍生成有关物质。
3.1 以甲醇为代表的醇类
醇类是工艺中比较理想的溶剂，但是也很容易参与反应，衍生出杂质，尤其甲醇。
3.1.1 潜在致突变杂质
工艺中，氢卤酸、三氯氧磷、氯化亚砜、硫酸、磺酸（甲磺酸、对甲苯磺酸）等常用试剂，均可能和甲醇反应，得到对应的致突变杂质，依次是卤甲烷、氯甲烷和磷酸酯、氯甲烷和亚硫酸甲酯、硫酸甲酯、磺酸甲酯。
3.1.2 普通杂质
甲醇作为亲核试剂，参与取代反应，产生甲氧基取代的杂质，比较常见的就是SNAr反应，也有甲醇残留导致的酯交换反应。
甲醇作为还原剂，参与反应，产生甲基化杂质，一般发生在钯碳还原反应中。文献1提供的机理如下：
3.2 甲苯（C7H8）为代表的烃类
工艺中比较常用的一种溶剂，比较稳定，很难参与反应衍生出杂质。
傅克酰基化反应，甲苯一般会参与，衍生出杂质；另外甲苯的甲基可能被强氧化剂氧化，或者被正丁基锂低温拔氢，衍生出对应杂质。
3.3 四氢呋喃（C4H8O）为代表的醚类
四氢呋喃为代表的醚类，强酸性下，稳定性不好，可能发生醚键断裂，氢卤酸可能产生对应卤代醇，磺酸硫酸等强酸可能对应产生磺酸酯，这些杂质属于潜在致突变杂质范畴。
3.4 乙酸乙酯C₄H₈O₂）为代表的酯类
乙酸乙酯的使用过程可能产生乙酰基杂质。另外乙酸乙酯水解产生乙醇和乙酸，可能会参与反应，衍生出对应杂质。
3.5 乙腈（CH3CN）
强酸、强碱环境，自身可能水解产生杂质乙酰胺，碱性释放出氨气，可能参
与反应。
3.6 丙酮（CH3COCH3）为代表的酮类
碱性环境，α-氢可能参与反应，产生杂质。
3.7 DMF（C₃H₇NO）为代表的酰胺类
DMF分解（尤其碱性）会产生亲核试剂二甲胺，二甲胺可能参与反应衍生出对应杂质。二甲胺类也是产生亚硝胺杂质的一个条件。
DMF在正丁基锂或者三氯氧磷等特定条件下，可能引入甲酰基杂质。
氯化亚砜制备酰氯时，加入催化量DMF，可以加速反应，反应过程可能产生DMCC致癌性杂质和杂质单质硫，具体见下图。
3.8 二氯甲烷
亲核性强的基团，例如氨基，巯基等均可能和二氯甲烷反应，产生亚甲基二聚杂质（文献2）
3.9 其他杂质
四氢呋喃、异丙醚等，可能产生过氧化物，使用这类溶剂，不仅涉及安全性有问题，也可能产生氧化杂质。
基于安全角度考虑，容易产生过氧化物的溶剂，一般添加抗氧剂BHT，这也是杂质的一个来源。
参考文献
文献1：J. Org. Chem. 2019, 84, 15389−15398
文献2：Practical Process Researchand Development，Second Edition，page 150
