皮肤外用制剂是一类作用于皮肤发挥局部或全身治疗作用的制剂，剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等。外用制剂具有诸多优势，可避免药物在口服给药后受胃中酸性环境和胃肠道黏液的影响；减少血药浓度峰谷变化，从而降低药物的不良反应；直接作用于靶部位发挥药理作用；减少给药次数，且患者可自主用药，用药依从性较高；在使用过程中，如发生不良反应，可随时中断给药。
2、外用制剂开发挑战
外用半固体制剂按作用效果分类一般分为局部起效的药物和经皮肤吸收进入血液循环后实现全身作用的药物。外用半固体制剂具有复杂的物质成分组成，一般包括原料药、水相、乳化剂、油相、透皮吸收促进剂等，每个组成的变动都可能会影响药物的有效性。同时，由于其特殊的给药途径，外用半固体制剂被美国FDA列入复杂制剂。
外用制剂的开发和改良是对已知活性成分的上市药品进行剂型、给药途径等方面的优化，更好地满足临床需求。外用剂型的复杂结构使得制剂的物理性质受粒径、各相间的界面张力、药物在各相之间的分配系数和产品流变性等多种因素的影响。与口服固体和注射用制剂相比，外用制剂因其多相、热力学不稳定的特性，注定其从被生产出的那一刻开始，内部结构和性能就时刻发生着变化，这种肉眼不可见的微观变化可能影响产品的临床价值。
3、研究质量指南
近年来，国家药品监督管理局先后发布了《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求(征求意见稿)》及《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则(试行)》，相关规范和指南对晶型、粒度、黏度、体外释放及透皮等部分研究方法提出了技术性要求。结合国内外监管机构相关指导原则要求，常规皮肤外用制剂的关键质量属性(Critical Quality Attribute，CQA)一般包括但不限于以下项目：外观、混悬药物晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH值、黏度、含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、体外释放试验(In Vitro Release Test，IVRT)和体外透皮试验(In Vitro Permeation Test，IVPT)等。
流变学研究
CDE于2021年3月发布的《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则(试行)》中亦指出，应对仿制品与参比制剂的流变特性（包括剪切应力与剪切速率的完整流动曲线、屈服应力和蠕变试验、线性黏弹性响应）进行对比研究。此前，我们曾发布《流变学与外用制剂开发》，对流变学研究的具体内容进行了阐述。
半固体制剂的流变学性质是产品关键物料属性和关键工艺参数的综合结果，反映了制剂的微观结构。流变特性对药物从制剂中的释放、皮肤渗透以及皮肤滞留有重要影响，还影响制剂稳定性和患者使用产品时的涂抹体验感。基于对流变学的理解，通过筛选关键辅料和优化关键工艺参数得到具备合适流变特性的制剂在药学开发过程中意义重大。
药物晶型及有关参数
皮肤外用制剂的疗效与药物在制剂中的存在形式同样密切相关，混悬型半固体制剂中活性药物成分的粒度分布、晶型、晶癖、在各辅料中的溶解度和分布均为皮肤外用制剂的研究重点。药物的晶型与粒度分布对药物的溶解度、稳定性、释放速率影响较大，是直接影响制剂临床疗效和安全性的重要因素。
新阳唯康在原料药晶型研究有着丰富的经验，同时，也观察到目前上市的同类产品在晶型和晶癖方面与参比制剂仍存在较大差距。
图：不同厂家乳膏剂晶型对比
对于难溶性药物，只有溶解成分子态的药物才能进入病灶部位发挥疗效，因此API晶型和晶癖是制剂质量控制的CQA。常规而言，监测混悬型半固体制剂中固体API的晶型变化及粒度分布时，无法或者较难取得活性成分的固态形式信号，特别是当外用半固体制剂中活性成分的含量较低，且多数以无定型态均匀分布在油脂性或水溶性基质中，研究挑战更加巨大。利用共聚焦拉曼光谱技术可以定位到半固体制剂中的API，直接采集活性成分对应位置处的信号，同时可减少其他辅料的干扰。拉曼光谱技术无需样品制备，可对样品无损分析。鉴于这些独特的优势，拉曼光谱可为半固体制剂晶型问题的研究提供更为广阔的思路和角度。
其他质量研究
体外释放试验（IVRT）和体外透皮试验（IVPT）是外用半固体制剂关键的体外研究项目，能评价出仿制品与参比制剂的功能差异。体外释放的程度和速度是制剂性能的综合体现，主要用于外用产品的药学质量控制，也可用于药品开发过程中处方工艺的筛选研究。体外透皮试验则是模拟外用药物在生理条件下的透皮过程，以反映外用制剂的质量。体外释放和体外透皮评价外用制剂的侧重点有所不同，体外释放主要考察的是药物从制剂中释放的能力，体外透皮在考察药物从制剂中释放的同时，更侧重于评价药物渗透皮肤的过程。
4、小结
外用半固体制剂起效时间、持续时间和治疗效果主要取决于几个连续发生的过程：活性药物释放、药物以渗透/扩散方式通到达目标层、在活性部位发挥理想的药效作用及在目标区域维持一定时间和药物浓度。此外，外用半固体制剂一般剂量较低，对于低剂量药物制剂，其处方研究、工艺开发与放大生产、质量控制与分析方法建立比常规制剂难度更高。这些都是外用半固体制剂开发中的挑战。
新阳唯康已打通高端复杂制剂研发生产一体化产业链，拥有半固体外用制剂丰富的开发及生产经验。在制剂开发阶段，新阳唯康可建立完善的体外释放试验（IVRT）、体外透皮试验（IVPT）、流变学等关键质量属性的规范化、系统化评价方法和评价模型，公司GMP生产车间半固体外用制剂产线年产能可达5000万支，满足客户外用半固体制剂从小试开发、中试放大及生产服务。
扩展阅读：
[1]罗婷婷,庾莉菊,宁保明,孙春萌,涂家生,梁晓静.外用半固体制剂质量研究与体外评价技术进展[J].药物分析杂志,2022,42(05):748-760.DOI:10.16155/j.0254-1793.2022.05.02.
[2]武余波,黄乐乐,卢望丁,朱慧勇,马晋隆,罗华菲,倪睿.皮肤局部外用制剂Q3等同性研究技术要点解析[J].中国医药工业杂志,2022,53(05):601-610.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.05.002.
