本篇文章作者全面概述了用于柔性电子设备的医疗传感应用的天然来源的水凝胶。
介绍了主要用于制造水凝胶的天然聚合物的结构和功能，着重介绍了用于医疗保健传感的天然水凝胶的关键特性，包括生物相容性、生物降解性、可打印性、自愈合性和粘附性。然后，总结了一些在应变传感器、压力传感器、温度传感器和生物传感器方面的应用与前沿进展。最后，讨论了天然水凝胶在实际传感应用中的主要挑战和潜在解决方案。
介绍
新兴的柔性电子产品凭借其兼容的机制、舒适的体验、紧密的界面集成和多功能，这种柔性传感器可以与柔软的人体进行稳定而亲密的接触，以记录生理信号和评估生化信息。
从自然界中制备或衍生的天然水凝胶与具有特定成分的合成材料相比，具有多种可调功能，可定制感觉，包括坚固的力学性能、增强的导电性、灵敏度自粘附性、自愈性和可印刷性。
如图图形化地总结了从原材料到所需关键性能和实际传感应用的路线，强调了下一代医疗保健传感中柔性生物电子的设计指南。
图 从各种天然聚合物到功能性、水凝胶设备和医疗保健应用的医疗保健传感系统
天然聚合物作为水凝胶制备的基本构件
天然聚合物及其衍生物因其在各方面的优点，成为生物传感领域生物相容性导体或绿色电子器件的重要组成部分。分子链上大量的反应位点为水凝胶网络的设计和构建提供了广阔的空间由于化学成分与生物系统的相似性，由天然聚合物组成的水凝胶通常与人体具有良好的生物相容性此外，大多数天然聚合物可以在体内降解或在生态环境中消失，具有无与伦比的天然丰度和可持续性。简要介绍了用于设计和制造水凝胶的典型天然聚合物，重点介绍了它们独特的功能和交联网络。
表 可用于水凝胶制造的天然聚合物
1、天然聚合物介绍
海藻酸盐
海藻酸盐主要从褐藻细胞壁中提取，包括鳞翅目黄藻、大囊藻和海带。一般来说，海藻酸盐水凝胶的力学性能可以通过不同的参数来调节，如分子量、聚合物浓度、G/M比和交联密度。
玻尿酸
透明质酸，也称为透明质酸或透明质酸，它天然存在于所有哺乳动物的细胞外基质中，尤其是各种软结缔组织中，起着空间填充物、润滑剂或渗透缓冲物的作用。透明质酸具有固有的生物相容性、生物降解性和非免疫原性反应，是构建具有理想形态、硬度和生物活性的水凝胶的诱人起始材料。
琼脂糖
琼脂糖是红藻煮沸后释放的中性多糖，它在某些藻类的细胞壁中起支撑结构的作用。通过调节琼脂糖水凝胶的分子量和溶液浓度，可以调节琼脂糖水凝胶的力学性能和凝胶温度琼脂糖水凝胶得益于人体低免疫反应，已被用作软骨修复、细胞包封、和神经再生的支架。
壳聚糖
壳聚糖是从节肢动物中提取的几丁质脱乙酰产物，市售壳聚糖产品的脱乙酰度通常在50 - 90%的范围内壳聚糖溶液可以通过物理交联相互作用(如氢键、金属配位、和静电力)转化为凝胶，壳聚糖主要被广泛用于与其他天然聚合物共混，如多糖(如肝素和透明质酸)和蛋白质。
纤维素
纤维素是最丰富的天然多糖，是棉花、亚麻和天然纤维的主要成分。纤维素及其衍生物与聚乙烯醇、聚乙二醇、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)等合成聚合物或海藻酸盐、壳聚糖、透明质酸等天然聚合物结合，形成互穿聚合物网络，具有显著的力学性能和良好的加工能力。
明胶
明胶是一种从天然动物胶原蛋白中提取的水溶性多肽，由于其良好的生物相容性、生物降解性、非免疫原性和低成本等优点，已广泛应用于食品、制药和化妆品行业。由于分子链上有丰富的侧基，明胶可以通过物理相互作用与各种活性无机成分混合，包括氧化石墨烯、碳纳米管、矿物质、金属颗粒。
胶原蛋白
胶原蛋白是最古老和最丰富的细胞外基质蛋白，是通过酶处理和盐/酸提取从动物组织中分离和纯化出来的根据蛋白质数据库，胶原蛋白是体内含量最多的结构蛋白，支撑着肌腱、皮肤和牙齿等各种组织(胶原蛋白连接矿物晶体)。胶原蛋白在人体组织中无处不在，具有多种固有特性，包括细胞识别信号，能够形成各种物理形式的3D支架，可调节的机械性能，以及超强的生物降解性，使其成为与人体相关应用的原材料的自然选择。
蚕丝蛋白
蚕丝蛋白，又称丝素蛋白，由于其生物相容性和生物降解性，在许多与人体相关的应用中具有广阔的应用前景，丝素的主要来源是纺丝蚕。丝的原始状态主要由丝蛋白(约75%)和丝胶蛋白组成。与具有许多不同结构的球状蛋白可折叠成大致球形相比，丝素蛋白是一种具有高度定向晶相的纤维蛋白。近年来研究发现，丝素蛋白水凝胶具有独特的分子结构，具有高拉伸强度、注射性、自愈合能力和粘附性等特性。
多酚
多酚是天然存在的化合物，广泛存在于植物中。目前已发现8000多个多酚衍生物，具有许多独特的物理、化学和生物性质。例如，抗氧化剂赋予多酚显著的治疗功能，如吸收紫外线辐射和与重金属离子结合。
多肽
多肽由于其良好的生物相容性、生物降解性、生物活性和自组装特性，近来受到广泛关注。自然界中的天然氨基酸只有20种，一些非天然氨基酸也可以通过实验合成。它们具有不同的物理和化学性质，例如极性、酸度和碱度。通常，多肽是由有限数量的氨基酸通过肽键按一定顺序排列而成。由于氨基酸和相应序列的不同，有许多肽呈现出不同的物理和化学性质。
根据交联机理，多肽水凝胶可分为物理交联水凝胶和化学交联水凝胶。
2、天然聚合物的交联网络设计
通常，天然聚合物由于其长分子链和丰富的官能团，可以通过物理相互作用形成交联网络。这些物理相互作用通常基于氢键、离子螯合、疏水缔合和链缠结。也可以通过沿天然聚合物骨架的官能团之间的直接化学反应或通过额外单体和交联剂的聚合以在天然聚合物基质内形成共价交联的聚合物链来制备水凝胶。本节，主要总结和讨论制造天然聚合物网络的策略。
物理交联氢键
如前所述，天然聚合物具有许多可以形成氢键的官能团（例如羟基、羧基、羰基和氨基）。因此，氢键是形成交联网络的主要且不可避免的分子间或分子内相互作用。
疏水缔合：疏水缔合水凝胶由疏水力形成，以构建许多交联域。这些疏水域充当物理交联点，这可以通过在链中引入疏水基团或聚合疏水单体在合成水凝胶网络中轻松实现。
离子相互作用：最著名的基于离子交联的天然聚合物水凝胶是海藻酸盐，其羧基可与多价阳离子形成强相互作用，例如 Ca2+、Eu2+、Fe3+ 和 Al3+。
化学交联
水凝胶的化学交联是通过在聚合物链之间建立共价键来实现的。共价键比物理相互作用更强更持久，通常为水凝胶提供高机械强度。
自由基聚合：可以通过单体和具有多个双键的交联剂的自由基聚合产生化学交联的聚合物网络。自由基聚合是一种快速形成水凝胶网络的有效且流行的方法。
席夫碱反应：席夫碱反应通常在碱性条件下发生在醛和胺之间。这两个基团广泛存在于天然聚合物中。例如，由于壳聚糖的胺基与氧化透明质酸的醛基之间发生席夫碱反应，壳聚糖和氧化透明质酸可以形成亚胺键以构建化学交联网络。
迈克尔加成反应：亲核试剂（胺或硫醇）和亲电试剂（乙烯基/丙烯酸酯/马来酰亚胺基团）之间的迈克尔加成反应可用于制造交联网络。与这些基团缀合的天然聚合物，如葡聚糖、透明质酸和壳聚糖，可以通过迈克尔加成反应构建水凝胶。
环氧化物偶联：环氧化物是亲水性基团，与醇和胺等亲核试剂具有高度反应性。例如，具有环氧化物和氯代烷基的表氯醇可以通过环氧化物偶联与天然聚合物建立交联网络。
缩合反应：缩合反应通常发生在羟基或氨基与羧酸或其衍生物之间，可用于合成化学交联的天然聚合物网络。一种广泛用于通过缩合制备天然水凝胶的试剂是 N,N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺和 N-羟基琥珀酰亚胺 (EDS/NHS)。
酶促反应：由于温和、无副反应以及在中性 pH 值和适度温度下发生，酶促交联方法引起了极大的兴趣。恶劣的化学环境可能导致基于天然聚合物的水凝胶失去生物活性。酶促反应更适合这种情况，这取决于它们的温和性质。例如，转谷氨酰胺酶是主要催化聚合物或多肽上的羧酰胺和伯胺之间形成酰胺键的酶。
动态共价键：动态共价键在特定刺激下可逆地断裂、重组和交换。这种可逆过程类似于物理相互作用，也可以帮助水凝胶材料在变形过程中耗散能量。即水凝胶可以实现自修复。
柔性电子器件中源自天然聚合物的功能
本节讨论天然聚合物的这些奇妙功能或性能，以深入了解天然来源的水凝胶在开发医疗传感相关柔性材料时的结构-性质-功能关系。为此，这里重点介绍了水凝胶的网络设计和制造及其卓越的性能。
机械性能
医疗应用中的柔性和可穿戴设备通常会受到动态力的影响，这要求机器能够承受循环载荷并保持可靠的检测性能。具有化学交联网络的传统聚合物水凝胶大多易碎且脆弱。异质化学网络在机械负载下耗散能量的能力较差。
迄今为止，对天然水凝胶力学性能的研究大多集中在强度、韧性、拉伸性和弹性模量等方面，而忽略了其抗疲劳性。抗疲劳性对于适应柔性传感器在医疗保健监测中的实际应用至关重要。然而，最近报道的坚韧天然水凝胶的疲劳阈值低于 500 Jm2，这与生物组织的疲劳阈值（通常超过 1000 Jm2）形成鲜明对比。
自粘性
用于医疗保健和生物医学应用的柔性电气设备的自粘附信号检测主要来自于传感器和各种人体组织，如皮肤、心脏和胃。柔性材料不仅需要机械一致性，而且还需要强大的附着力才能实现高可靠性和灵敏度。水凝胶和组织之间的紧密连接可以通过提高它们的界面粘附强度来实现，这在实际使用中提供了高信号准确性和舒适性。通常，牢固的粘附力主要取决于范德华相互作用、化学键合和链缠结。由于丰富的多功能基团和柔性聚合物链，天然衍生的材料在粘合材料的设计中显示出巨大的潜力。但是将粘合特性与其他特性（如电气特性、机械特性和化学稳定性）和谐地结合起来仍然具有挑战性。应尽快开发并应用新型水凝胶界面的粘合分子机制和微观结构设计。
自我修复
通常，开发了两种方法来通过基于动态共价键或非共价键的可逆水凝胶网络实现自我修复特性。①动态共价键结合了共价键的稳定性和非共价键的可逆性，实现了水凝胶网络中键生成和解离的内在动态平衡，具有独特的宏观自愈性能。例如，天然来源的带有酰腙基团的氧化海藻酸钠被用于制造基于多糖的自修复水凝胶。②非共价键更常用于天然材料，并且比动态共价键更容易形成。
3D 打印性
在生物医学应用中，3D 打印提供了一种有吸引力的方法来制造具有各种功能的微架构。水凝胶凭借其与天然组织相比的各种相似性，包括高含水量、生物结构和物理特性，正在成为最有前途的生物制造 3D 打印墨水材料。海藻酸盐是最流行的 3D 打印天然聚合物墨水之一。为了实现精细的 3D 架构，在 3D 打印过程中调整水凝胶的粘度至关重要。换句话说，墨水很容易从打印头流出，但在打印后仍保持其形状。因此，非常需要油墨在高剪切速率下具有相对低的粘度，但在低剪切速率下具有高得多的粘度。
基于天然水凝胶的柔性设备的医疗保健应用
在本节中，首先介绍在各种物镜上制作水凝胶覆盖物的方法，这对基于传统电子学的器件设计具有指导意义。然后，着重讨论新兴的导电水凝胶传感器。主要关注的是如何设计网络结构来调节性能以实现高电导率和灵敏度。总结了各种类型的水凝胶传感器的传感机制和信号特征（如图）及基于天然材料水凝胶的生物传感器，展示了其在医疗保健领域的广泛应用。
应变传感器
由于水凝胶具有柔韧性、生物相容性和重量轻等明显优点，基于水凝胶的柔性应变传感器可以紧密贴附在人体上，并将机械信号（弯曲、拉伸）转换为电信号（电阻、电导率），能够捕获人体的大规模动作（例如，关节弯曲、身体运动）和微小动作（例如，脉搏、心跳、呼吸、喉咙振动）。这些转换方法通常包括压阻法、压电法和电容法。在过去十年中，基于水凝胶的应变传感器引起了越来越多的研究兴趣。尽管已经开发出如此多具有显着灵敏度的系统，但实际应用的潜力仍然遥遥无期。最严重的问题是性能稳定性。除了水分蒸发后机械性能的变化外，另一个挑战是在多次变形后保持电气性能仍然。
压力传感器
压力传感器是触觉传感器的另一个分支，由于其广泛的应用范围，从诊断健康监测到精密手术，吸引了广泛的研究。与应变传感器一样，也可以探索具有丰富官能团的天然聚合物来制造水凝胶通过从压力输入到电导率输出的信号转换，具有机械感应特性的压力传感器。通常，有效的导电通路随着施加的压力而增加，伴随着水凝胶网络的几何变形。几何变形与电输出信号之间的关系由此建立。具体而言，导电网络在外部压力下的变形会导致电阻相应地发生变化。压力传感器最重要的传感参数之一是灵敏度。通常，灵敏度（也称为应变系数，GF）定义为电信号（电容、电阻、电流或电压）随施加压力的相对变化曲线的斜率。高灵敏度可以赋予传感器检测细微压力刺激的能力，如声带振动或动脉脉搏。
与那些应变传感器面临的挑战一样，基于水凝胶的压力传感器也需要克服来自反复和多次加载-卸载的不利影响。作者团队认为天然聚合物水凝胶可以通过新颖简便的网络设计来解决这个问题。借鉴大自然独特的结构设计，用天然材料来实现，例如纹理结构、微/纳米传输通道、层次机制等，将是一个很好的选择。
温度传感器
体温是指示失眠、发热、代谢功能和精神抑郁的重要生理指标，提供各种有价值的医学诊断信息。实现局部温度的实时和准确测量对于生物医学应用具有重要意义。人体的温度可以在 36.5至 37. 1℃的恒定范围内调节，以维持正常的生理功能，这对于参与新陈代谢、血液循环和免疫系统的酶活性至关重要。传统的体温临床检查依赖于关于定期温度计测量。在可伸缩系统的各种感觉功能中，温度感觉对于实时获取皮肤表面、周围环境和植入区域的温度以协助人类和软人工智能机器人调整其后续计划至关重要。由于人体温度的变化幅度很小，因此对温度传感器的灵敏度要求很高。
水凝胶由于其湿润和柔软的特性以及出色的生物相容性和顺应性，可确保设备与曲线表面之间的共形接触，在温度传感方面具有广阔的研究前景。
结论与展望
过去十年见证了用于医疗传感应用的聚合物水凝胶的蓬勃发展，与合成水凝胶相比，天然来源的水凝胶具有天然丰度、良好的生物相容性、可持续性和生物降解性等独特特性，为生物电子学的发展提供了基础材料。显然，天然来源的水凝胶具有作为人类使用的柔性传感设备的关键基础的巨大潜力，受益于它们的结构多样性和与来自自然界的生物相容性成分的结合。此外，这种具有良好可持续性的可生物降解材料可以实现下一代电子产品的“绿色”目标。令人鼓舞的是，看到越来越多的关于柔性医疗传感器的出版物主要来源于自然界的灵感。
尽管用于生物电子学的天然水凝胶发展迅速，但仍然存在一些关键挑战：
简便的网络设计
透彻了解水凝胶材料的结构-性能关系的最终目的是提高其在实际应用中的性能。
性能可靠
实际应用中通常涉及人体无处不在的多重载荷和动态生理环境。皮肤、肌肉、心脏和大脑总是受到这些不可避免的动态机械载荷的影响，从而对水凝胶装置造成不可逆转的损害。
新功能或升级功能
除了本文总结和讨论的天然来源水凝胶的四种功能和五种应用外，人们对开发新功能或升级水凝胶功能的兴趣和潜力越来越大。我们可以在自然界中学习、模仿、应用和开发天然来源的水凝胶的各种功能，例如听觉感知、气味感知和环境耐久性。
制造策略
尽管散装水凝胶材料在健康监测领域的信号转化取得了成功，但基于天然水凝胶的集成设备的商业化仍然受到放大制造技术的限制。这种制造技术包括活性水凝胶的加工以及水凝胶与其他金属电路之间的集成。
毫无疑问，天然聚合物水凝胶为开发下一代柔性医疗保健生物电子产品提供了基础材料。目前，我们需要：
①在天然聚合物的化学合成和功能修饰方面取得突破，以解决制备具有可调和明确的机械和电学性能的天然水凝胶的问题；
②在理解层次结构/整体性能方面取得突破关系；
③以具有成本效益和大规模的商业应用方法制造复杂设备的突破。大自然提供了丰富的灵感来源，可以制造出具有超越自然界的更先进功能的更灵活的生物电子产品。
尽管还有很长的路要走，但上述所有挑战只能通过化学、材料科学、生物学、生物医学工程和临床医学等多学科专家的密切和广泛的合作努力才能实现。
