摘要
目的：探讨我国儿童药品研发的方向与路径，为提高儿童临床用药安全性提供建议。
方法：分析整理近年来国内外儿童药品研发和临床用药的政策、法规与相关文献，介绍我国儿童药品研发的现状与不足，厘清影响儿童药品临床用药安全性的因素。
结果和结论：针对儿童药品领域的难题，参考相关先进经验，对我国儿童药品研发和临床用药安全进行展望，并提出了对策和建议。
近年来儿童药品已成为公众关注的热点之一，国家已从政策层面不断加强对儿童药品的重视和投入，我国儿童用药市场实现快速增长，儿童健康水平不断提高，用药保障体系也逐步完善。但因研发难度大、落地实施难、成本产出风险高、企业研发动力不足等因素，导致我国儿童药品依然面临临床急需的或有临床价值的药品少、低水平重复多的情况，儿童药品依然任重道远[1-2]。
生长发育速度快、机体发育不成熟是儿童的重要特征[3-4]。由于儿童的生长环境、生活习惯以及遗传等因素，造成了身高、体重等体征存在着非常大的差异[5]，这些决定了儿童服药后的药物代谢动力学和药效学反馈差异大[3]。儿童药品研发起步较晚，投入大、利润低，药物临床试验基础薄弱、儿童受试者招募困难等因素导致缺少儿童专用药物或药品说明书缺乏儿科临床试验数据[6]，进而发生临床使用中不规范处方和不合理用药等行为，也造成了儿童药品研发难度大与临床用药安全性风险较高的不良循环。为此，本文从我国儿童药品的现状与不足出发，厘清一些影响儿童药品研发与临床用药安全性的因素，提出完善儿童药品研发和临床用药安全的建议与展望。
1、儿童药品临床使用现状与研发困境
儿童药品是指14岁及以下的未成年人使用的药品。在我国0~14周岁人口数量约占人口总数的18%，儿童数量庞大且患儿治疗的需求大[7-8]。儿童药品是维系儿童生命安全和保障儿童健康事业发展的重要支撑，但由于儿童和儿童用药具有的特殊性，我国儿童药品研发与临床用药安全仍存在着困难和风险。
1.1我国儿童药品临床使用现状与主要问题
药物是儿童防病、治病的重要方式，因儿童的特殊生理特点，对药物可能具有特殊的反应性和敏感性，其临床用药问题较成人更为复杂，是应关注的高风险用药人群。
在缺少儿童专用药物或药品说明书缺乏儿科临床试验数据的背景下，儿童用药品种规格和剂型少[9]、药品说明书不规范[10]、临床使用中不规范处方和不合理用药行为[11]是常出现的情况，儿童药品安全标准不完善和不规范，药品不良反应报告缺乏是临床中重要的问题，导致临床安全风险更为突出。
以超说明书用药为例，超年龄(适宜人群)用药、超剂量(频次)用药、超适应证用药及超给药途径用药等超说明书用药的情况时有发生[12]。其中超年龄(适宜人群)用药是儿童药品临床用药最常出现的情况，存在多种情形。首先由于儿童是一个范围性概念，对于年龄较小的新生儿、婴幼儿，相较于学龄前后儿童差异显著，尤其需要关注新生儿、婴幼儿、低龄儿童的药品使用问题；其次是儿童使用成人药物，由于儿童药品的不足，只能根据成人与儿童的体重、年龄等差异依据使用者的个人经验进行分剂量给药，这种方式一定程度上缓解了儿童药品无药可用的尴尬情形，但不能从根本上解决问题，并且可能存在着较高的临床风险。
1.2我国儿童药品研发现状与主要问题
我国儿童药品存在的主要问题：①缺少儿童专用药[13]；②大部分药品说明书不规范，缺少儿童人群的临床试验数据[14]；③适应证分布不合理，以呼吸系统、抗感染药品及消化系统等普药为主且重复药物过多，但包括肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等专科药品尤其是一些罕见病用药等领域的特药较少[15]。
产生这些问题的原因正是我国儿童药品研发的困境，其主要有3个方面：①儿童药品开发的难度大，儿童与成人的一个重要区别是儿童始终处于一个成长的过程，由于快速的生长发育，儿童机体在短时间内就会发生巨大变化，横向比较则表现出相同年龄段儿童的生长发育情况不尽相同。同时儿童这一概念涵盖新生儿、婴儿、幼儿、学龄前儿童、学龄儿童等阶段，其前后体重相差10倍有余，因此药品生产企业在进行儿童药品开发时，从剂量的角度出发，药理学、毒理学等方面的评价和把握变得十分困难。②儿童药品临床试验基础薄弱、儿童受试者招募困难。开展儿科临床试验是整个药品研发的掐脖子问题之一[6]。由于儿童群体的特殊性，家长对孩子的关注程度以及对临床试验缺乏充分的认知，大多数家长不愿意将患儿纳入到临床试验中，因此缺乏临床样本，无法形成药物开发的整个通路，部分药品企业望而却步，减少了儿童用药的研发投入。③药物研发是一个漫长的过程，还要经过临床试验申报和上市申报，儿童药品在申报过程中也可能出现区别于成人药品的问题，而国内大多数企业目前均以成人药品为主，缺乏儿童药品申报的经验，加之缺乏相关政策法规的支持，同样加大了儿童用药研究、开发、申报、生产的难度。
以增加适应证为例，药物的作用是多方面的，但由于适应证的改变需要临床试验的证明，对于临床上已经超适应证用药的药物，药品企业再次进行临床试验的意愿更低，因此临床上多根据经验或专家共识对某些药物进行超适应证用药。又如超给药途径用药，将已有药品的给药方式替换成更适合于儿童使用的给药方式，这种情况相对较少但同样存在着潜在危害，药品经不同给药途径进行给药，药物代谢动力学可能完全不同，势必会造成未知风险的升高。这些情况的出现是由于儿童用药的现实需求不能得到满足，而在临床上采取的这些无奈之举反而可能降低企业对于儿童药品的研发动力，药品企业从自身经济利益角度出发，在现用药能够在临床上使用的前提下，主动放弃改变，形成不良循环，继续阻碍我国儿童药品行业的发展[16]。2022年实施的《中华人民共和国医师法》[17]，一定程度上降低了上述超处方用药现象带来的影响，但并没有从根本上改变儿童这一特殊群体面临用药短缺现状。
2、国内外儿童药品发展历程与政策变化
2.1我国政策环境的发展
近年来，国家已对儿童药品面临困难给予了鼓励与支持。2011年，我国制定了《中国儿童发展纲要(2011—2020年)》[18]的十年发展规划，开始在政策上明确鼓励儿童药品的研发和生产，并在后续的几年内陆续出台相关文件。2014年，包括国家卫生计生委、国家发展改革委、国家食品药品监督管理总局在内的6个部委参与发布了我国近年来关于儿童用药的第一个综合性指导文件《关于保障儿童用药的若干意见》[19]，旨在从申报审批、政策支持、生产供应、临床使用、质量控制以及发展中西药并重的特色优势角度出发，多角度、多层次地提出意见保障儿童用药的发展。2019年实施的《中华人民共和国药品管理法》[20]明确提出，采取有效措施，鼓励儿童药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童药品新品种、剂型和规格，对儿童药品予以优先审评审批。除此以外，“五年规划”作为中国国民经济计划的重要部分，对于国家重大项目或重要发展方向给予重大关注，在国家药品安全“十二五”规划期间，国务院提出了鼓励罕见病用药和儿童适宜剂型研发的指导方向；并在“十三五”规划期间继续提到儿童药品和儿童医院、妇幼保健机构的建设和发展，预计在“十四五”规划期间，儿童药品发展这一方针将继续推行。
同时，近年来鼓励儿童药品研发的法规与指南的发布也体现了儿童药品受关注程度上升。在2015年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[21]中，提出的优先审评审批工作，将儿童药品单独列出。2016年，《关于临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定基本原则及首批优先审评品种的公告》[22]中正式发布的首批儿童用药注册申请，为后续2017年和2019年发布第二、三批鼓励研发申报儿童药品清单奠定了基础，找准了方向。
研发指南方面，仅在2020年，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)就发布了3项针对儿童用药的技术指导原则，这相当于2020年以前儿童用药指导原则的总量。其中《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行) 》[23]，明确地提出了儿童药物研发应该充分利用真实世界证据，标志着我国从监管层面构建了真实世界证据使用的框架体系。《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)》[22]颁布，从药品企业研发的角度，充分给出了儿童药品原料药、不同给药途径和剂型以及辅料中应该考虑的要点问题。2021年《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则(试行)》[22]和《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则(试行)》[22]则分别是在说明书的规范和临床试验的开展角度，对儿童药品的研发全过程提出要求和给出指导。2022年《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则(试行)》[22]重点关注儿童药品研发过程中口感的评价内容，更加明确了口感评价(易吞咽性和适口性)在儿童药品研制中的重要意义，区别于以往成人用药的考察属性，意味着我国儿童药品研发进入了更加儿童特点化、人性化的阶段。
整体来看，我国儿童药品研发与临床在近十年来得到了国家政策的大力支持，并呈现逐步递增的趋势，但在政策支持的前几年，儿童用药的发展并没有出现明显增长，这可能是由于我国相关制药企业缺少儿童药品的研发技术和申报基础与信心，因此落地动作相对滞后。随着政策环境的不断优化，儿童药品这一概念频繁出现在公众视野，同时儿童药品广阔的市场前景，药品企业开始逐步进入这片充满机遇和挑战的蓝海。
2.2国外政策环境的发展与经验
儿童药品研发与临床用药的困境是世界范围内普遍存在的问题，而儿童用药与成人用药的使用区别是随着现代药理学的发展逐步展现的[24]。纵观各国药品监督管理部门的申报审批数据与政策文件发布情况，各国均存在着与我国儿童药品研发与临床用药相同的问题和发展趋势，为此各国也提出了一系列的政策引导和解决方案。
儿童药品的不足同样是国际范围面临的最大问题。美国是世界上最早关注到儿童药品的国家之一，早在1994年，美国食品药品监督管理局(FDA)就发布了《儿科药品标签使用和剂量推定最终规则》(Pediatric Labeling Rule)[25]，提出了药品标签应注明儿科药品的相应信息，为了推行这一法规，在1997年，FDA颁布《FDA现代法案》(Food And Drug Administration Modernization Act, FDAMA)[26]，其中以市场独占或专利期延长的方式对儿科药品的临床研究和儿科标签的增加进行鼓励性支持。随后，更是连续颁布《儿科规则》(Pediatric Rule)[27]、《儿童最佳药物法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA)[28]、《儿科研究公平法》(Pediatric Research Equity Act, PREA)[29]逐步实现对大量药物的儿童用药化，其中，2003年颁布的《儿科研究公平法》[29]改变了之前法规采取的鼓励性措施提高药品研发生产厂家积极性的方式，直接由美国国会赋予FDA对药品研发生产企业强制进行儿科药品研究的法律效力和权利，明确规定药品企业在对药品进行市场申报时，应对药品的所有属性进行儿科评估。由于法规施行性质的变化，取得的成效最为显著。至此，美国对于儿童药品的研发和临床使用已经形成了较为完备的雏形和一定的规模，后续成立的儿科药品评审委员会与颁布的各项药品法规中，也均对美国儿童药品良性发展进一步加强和巩固。
欧洲儿童药品发展始于1997年欧洲药品管理局(EMA)的一次儿童药品的专家会议，会议首次提出了儿童药品的独特性与必要性，并在会议中提出了同属于激励性方式的措施开展儿童药品的研发。欧洲儿童药品发展的指导思想不同于美国，主要是以通过参与1990年成立的国际人用药品注册技术协调会(ICH)中儿童用药临床指南的最初讨论和制定，并以以此形成的ICH E 11为基本原则作为儿童用药的临床指南进行发展，于2002年提出了《为儿童提供更好用药》(Better Medicines for Children: Proposed Regulatory Actions on Paediatric Medicinal Products)[30]议案。议案施行5年后，《儿科药品管理条例》(Paediatric Regulation)[30]的正式颁布和生效，欧洲儿童药品研究进入强制性阶段，要求儿科研究计划和儿科独占，加之同年儿科委员会的成立，意味着欧洲儿童药品研发和临床应用步入正轨。
除部分国家和地区外，大多暂未制定明确的儿童用药专门指导方针或政策，都是在药品法规中提到儿童药品相关内容或在一定程度上进行儿童药品研发的鼓励性优待，例如日本对于儿童药品的鼓励性政策主要包括延长市场独占阶段，给予价格保护以及对于仿制药施行的特定条件下予以临床试验豁免，取得了一定的成效。另外，除了以上政策发展对于儿科药品研发进程的整体推进，针对于儿童药品广泛的差异性，个性化制剂也已经得到了初步的发展，这种模式主要发生在美国，而主要的个性化制剂方式则是配制制剂、3D打印药品等形式。个性化制剂无疑能为纷繁复杂的儿童用药需求提供更好的用药指导，但更灵活的给药方式，也意味着个性化制剂具有更加难以管控的特点，为此，FDA对个性化制剂做出了一定的法规约束。
3、儿童药品研发与临床安全用药的发展与展望
增大儿童药品研发投入、扩大儿童药品品种和数量、加强药物临床试验基地与临床评价体系的建设、完善和规范儿童用药安全标准、增加完善药品不良反应报告是当下需要努力的方向，亟待政府部门、药物研发生产企业、临床机构、广大群众等多方共同推动和支持。
3.1坚定政策导向的战略定力
近年来，国务院、国家卫生健康委员会、国家药品监督管理局在内的多部门发布了多项关于儿童药品行业的政策、法规和指南，但对于刚刚进入发展轨道的中国儿童药品行业只有长时间持续、坚定地实行促进儿童药品快速发展的指导方针和优惠政策，在包括定价机制、医保准入、招标采购等相关政策上加强扶持，强化科技创新及成果转化，才能从根本上消除药品研发生产企业进行儿童药品研发投入的心理负担，提高儿童药品研发生产的积极主动性。
另外，国内对于儿童药品研发的经验相对薄弱，因此政府部门在制定相关政策法规和指导意见时，应充分考虑儿童群体的特殊性，充分吸取经验丰富的儿科临床医生、药品研发生产专家及相关社会各方人士的意见和建议，主动对接国家重大需求，明确宏观战略导向，加强前瞻部署，强化问题导向和目标导向，全面提升推助能力和效益，力求在儿童药品研发和临床应用上的发展有的放矢，效果立竿见影。
3.2坚持面向儿童健康的战略需求，加强科学与社会资源布局
以临床需求为导向，优化资源、完善方法。正如《中国儿童发展纲要(2021—2030年)》[31]提出加强儿童健康领域科研创新。围绕儿童重大疾病的预防、诊断、治疗、康复和健康管理开展研究。加强儿科科技创新基地、平台建设，发挥儿科医学领域国家临床医学研究中心重要作用。鼓励儿童药品研发生产，加快儿童药品申报审批工作。完善儿童临床用药规范，药品说明书明确表述儿童用药信息。
3.3加强儿童健康领域基础科研创新
实现儿童药品研发和临床用药安全的目标，基础研究的短板依旧突出，正如国家自然科学基金“十四五”发展规划中提出针对提高儿童保健与疾病诊治水平的重大需求，重点研究儿童恶性肿瘤、遗传代谢内分泌疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病等常见疾病的病因、机制及防治，揭示儿童生长发育规律、疾病谱及其病因构成、发生机制和转归，儿童重大疾病的风险预测、早期筛查和综合管理，为儿童重大疾病的精准防治提供科学依据。
3.4加强儿童药品的安全性、有效性、可及性
增加品种才能保障可及性。以临床需求为导向，以临床评价为依据，强化科技创新及成果转化，包括优化给药途径、剂型、规格的儿童专用改良型新药；增加现有药品的儿童人群包括适应证、用法用量与安全性信息等的使用经验等，增加可及性的有效路径。首先，开发儿童药品新品规时，尤其是新生儿、婴幼儿、低龄儿童，分剂量给药制剂剂量的准确性应该重点关注。其次，注意婴幼儿药物剂型适应性，更多可供选择的给药方式应该成为儿童药品研发的重要方向，如经皮给药、吸入用药、口服液体制剂和颗粒剂等，相比较于传统片剂等，也更容易被儿童接受[32]。同时，口味、疗效等也是提升产品竞争力的重要考量。
3.5规范儿童临床研究评价标准，丰富儿童临床试验数据
儿科临床试验是儿童药研发和临床安全性的掐脖子问题。建设儿童药物临床试验基地以及研究型病房、建设儿童药物临床评价体系，是推助儿童药物临床试验开展并确保临床安全性和有效性的有效手段。比如，研发和生产企业遇到的一个重要难题是缺少临床试验对象，为了解决这一问题，一方面需要协同政府部门对临床试验进行更为充足的宣讲和科普，增强公众对临床试验的正确认知，消除患儿父母的后顾之忧，规范儿童药品研究的伦理学问题，保障风险最小化、痛苦最小化、利益最大化；另一方面，需要加强儿童药物临床评价体系建设，建立公开、透明、科学的综合评价体系，明确儿童药品临床使用评价技术标准，提出评价核心机制、流程、工具及指标数据要求，以完善研究结果转化途径。
另外，规范和使用儿童药临床试验数据信息，采用真实世界研究、儿科外推、尝试通过新技术、大数据、儿童临床试验的科研新模式等都是推动儿科临床试验的有效途径。
3.6加强儿童用药安全的重视，完善儿童药品临床使用的监管
严格药品说明书规范，包括儿童药品在内的更新上市申请支持性信息以及儿童超说明书使用的重要信息及时更新。建立规范的儿童药品安全标准与用药指南，发布权威的、规范的临床使用相关信息并及时提供给医生及患者，以减少和避免用药差错。完善儿童用药再评价体系，通过新技术、大数据等推进儿童药物警戒工作。以各种形式加强儿童用药科学知识的普及教育，有效规范儿童药品的使用和降低药品不良反应发生率。
4、结语
我国是一个制药大国，但我国儿童药品的研发和临床研究等起步较晚。随着技术的进步和认识的深入，儿童药品的发展已经进入公众关注视野之中，近年来国家正自上而下积极推动儿童药品的发展，市场快速增长，研发与临床安全性显得愈发重要。但儿童药品研发成本高、成果转化难、利润较低、企业研发动力不足，儿童药品的发展与需求尚有一定的差距。
近年来，随着我国走中国特色自主创新道路越加成为共识，一大批拥有自主知识产权的药物及新剂型、新产品、新技术不断涌现，我国药物研发与临床使用领域也逐步与国际接轨，我国药品行业迈上了高质量发展的快车道，深刻影响着人民健康与生活福祉。面对儿童药品研发的新要求和新趋势，包括政策制定部门、制药企业、临床机构与药品监管审评机构在内的药品研发全环节都面临着挑战和机遇，只有坚定政策导向的战略定力，坚持面向儿童健康的战略需求，加强科学与社会资源布局，加强儿童健康领域基础科研创新，以临床需求为导向，以临床评价为依据，强化科技创新及成果转化，加强儿童药品的安全性、有效性、可及性，加强儿童用药安全的重视，完善儿童药品临床使用的监管，同心协作，共同贡献力量，才能进一步推动儿童药品事业的发展。
参考文献：见《中国药物警戒》2023年1月第20卷第1期
