近期，上海大学转化医学研究院苏佳灿教授团队在科爱创办的期刊Bioactive Materials上发表综述文章：骨/软骨靶向水凝胶:策略与应用。具有靶向性的水凝胶微球和携带靶向药物的水凝胶库是骨/软骨靶向两种构建策略。该综述就骨/软骨靶向水凝胶的应用环境、构建策略和疾病应用等方面进行了综述，为骨/软骨靶向水凝胶的开发提供参考。
引言
随着中国老龄化加重以及现代交通、工业的发展，退变性和创伤性的骨科疾病发病率逐渐攀升，骨折、骨关节炎和骨质疏松症等疾病的治疗需求与日俱增。生物活性材料的进步为骨科疾病提供了新的治疗方法。近年来，具有特定骨/软骨靶向特性的材料已被开发出来。苏佳灿教授团队最近的一篇综述文章全面概述了目前骨靶向生物材料的研究现状。但是水凝胶最为最常见的骨科生物医用材料之一，具有骨/软骨靶向性水凝胶的开发仍处于初级阶段。最近，一些研究报道了具有骨/软靶向能力或释放骨靶向药物的水凝胶。因此，本文综述了具有骨/软骨靶向性的水凝胶研究进展，以不同解剖部位为划分讨论了骨靶向水凝胶的应用场景、构建策略和临床应用，希望为骨/软骨靶向水凝胶的开发提供参考。
图1 长骨不同解剖部位特殊的宏观和微观结构
1.用于骨关节的软骨靶向水凝胶
细胞外基质（ECM）和关节软骨细胞是靶向材料的潜在靶点。靶向水凝胶通过与软骨中的分子(如胶原蛋白II、透明质酸和硫酸软骨素)相互作用的特殊表面部分进行主动靶向。另一方面，靶向性水凝胶微球通过尺寸和电荷等生物物理和生化特性进行被动靶向(图2A)。软骨中微凝胶基水凝胶的推荐尺寸小于30nm，带正电荷的水凝胶可以靶向软骨ECM。在骨关节炎等关节相关疾病中，疾病病理过程中会出现特异性分子，从而为特定药物提供靶点。除了水凝胶微球，构建搭载具有软骨靶向药物的水凝胶药物缓释系统也是软骨靶向水凝胶的构建策略（图2B）。
图2 用于关节的软骨靶向水凝胶构建策略
软骨靶向水凝胶主要应用在骨关节炎的治疗和软骨的修复。软骨靶向水凝胶微球与自我更新水合层缓解骨关节炎(图3A)。载有小细胞外囊泡的热敏水凝胶与circRNA3503联合用于预防骨关节炎(图3B)。以水凝胶为基础的靶向到软骨祖细胞的antimiR-221，用于软骨再生(图3C)。
图3 软骨靶向水凝胶在骨关节炎中的应用
2.用于干骺端的骨靶向水凝胶
干骺端主要由小梁骨组成，易发生骨质疏松。干骺端小梁骨孔隙度较大，靶点主要在骨小梁的表面，因此水凝胶的直径没有限制。此外，骨基质的主要成分是羟基磷灰石（Ha），通常被认为是电中性材料，电荷修饰不适合做干骺端靶向。在水凝胶表面进行骨基质或各种骨细胞的靶向分子修饰和在水凝胶中嵌入骨基质或细胞靶向药物是骨靶向水凝胶的两种主要策略。双膦酸盐是骨基质靶向常见靶头，有研究利用微流控技术制备GelMA水凝胶微球，表面接枝双膦酸盐，微球通过激发“磁铁”功能捕获Mg2+治疗骨质疏松症（图4A)。直接将降钙素等骨靶向药物搭载进入水凝胶也是可行策略，有研究开发一种热敏可注射羟丙基几丁质水凝胶，用于持续释放鲑鱼降钙素，增强成骨和低钙作用(图4B、C)。
图4 干骺端骨靶向水凝胶构建
骨靶向水凝胶在骨质疏松和骨质疏松性骨折中的应用，注射装阿仑膦酸盐的peg基水凝胶治疗骨质疏松症(5A)。阿仑膦酸盐负载氧化石墨烯功能化胶原蛋白海绵治疗骨质疏松症(5B)。骨靶向微流体水凝胶微球通过捕获镁离子促进松质骨再生(5C)。
图5 骨靶向水凝胶在骨质疏松中的应用
3.用于骨干的骨靶向水凝胶
骨干骨折和感染引起的骨缺损是临床上的重大挑战。在间接骨愈合过程中，软骨内成骨是骨修复的主要过程。骨髓间充质干细胞、肥厚软骨细胞、血管内皮细胞、成骨细胞和破骨细胞都参与了这一生物过程。针对软骨内成骨的骨基质或一些重要细胞是骨干部分骨靶向水凝胶构建的策略。有研究将高度分散的富勒醇纳米晶体加入到水凝胶微球中，利用微流控技术构建了富勒醇-水凝胶微流控球(FMSs)。原位注射FMSs靶向骨骼间充质干细胞，可调节干细胞氧化还原稳态，促进骨愈合（图6A）。作为靶向药库，BMP是最常见的靶向促成骨药物，通过在复合水凝胶中时空和控制传递基因工程BMP-2可以增强骨再生（图6B）。
图6 骨干骨靶向水凝胶微球和水凝胶靶向药库
骨干靶向水凝胶在骨缺损和骨折中的应用。用于输送阿仑膦酸盐和BMP-2用于骨再生的微球嵌入水凝胶(图7A)。来自nell1修饰的骨髓间充质干细胞的水凝胶负载EV系统改善了骨修复(图7B)。携带创伤性脑损伤sev的水凝胶靶向骨祖细胞并增强骨形成(图7C)。
图7 骨靶向水凝胶在骨折和骨缺损中的应用
展望
该综述从长骨各组成部分的解剖和结构开始，描述了骨靶向水凝胶的主要应用场景。长骨不同部位的特定微观结构和细胞微环境为骨靶向水凝胶提供了许多靶点，包括细胞外基质的主要成分和一些细胞标记蛋白。目前骨靶向水凝胶的制备策略包括具有靶向特性的微级水凝胶微球和含有骨靶向药物的水凝胶药物库。虽然针对骨靶向水凝胶的研究较少，但我们也综述了骨靶向水凝胶在关节相关疾病、长骨玄学相关疾病和长骨骨干相关疾病中的应用。由于骨组织的局部血液循环比其他组织稍弱，骨靶向材料的开发对骨科疾病具有重要意义。我们希望通过本文对骨靶向水凝胶的总结，为今后该领域的研究提供参考。
