粉末混合是固体制剂生产最为常见和最为基础的单元操作，对于混合过程影响因素研究由来已久。为了设计出更为合理稳健的混合工艺，必然要对混合的影响因素要有较为深入的认识。本文集中探究物料方面的因素对混合过程的影响。
（1）混合过程
从随机混合的理论来看，粉末混合的本质是粉末在外力作用的随机分布过程，但这描述的是理想情况下，粒子之间没有相互作用。如果粒子间的作用力较小，不足以影响粒子在混合过程中的运动行为，这样的混合过程也可以称之为随机混合。
然而，对于大多数药物粉末混合来说，粉末中的颗粒之间必然存在相互作用，在大多数情况下，粉末之间的作用力会对混合过程产生显著影响。如果在混合过程中，不同种类的粒子可以进一步形成聚集体参与到后续的混合或其他工序过程中，一般被称作定向混合。
对于大多数制剂粉末的混合过程而言，混合过程介于这二者之间，也遵从基本的混合规律。虽然这两种混合方式中粒子的在混合过程中的运动形式不同，但是仍然被其三种最为基本的混合机理所涵盖（对流、扩散和剪切。为了实现粉末混合，颗粒之间也仍然需要出现相对运动，这种相对运动形式可以是以粒子聚团或单个粒子的形式进行。需要实现这种相对运动，需要两个必要条件。一是粒子之间需要产生空隙，即膨胀过程，这是颗粒之间出现相互运动的必然条件；而是作用于粒子的力，这是粒子产生运动的来源。
（2）物料性质
对于单一物料而言，其性质具有多样性且相互联系，有时候也难以定量，混合过程更是涉及多种物料，这大大增加了系统的复杂性，因此，一般无法对物料因素对混合过程的影响进行定量关联，大多数情况下的研究结果均呈现出一种类似经验总结的描述。然而，基于这种概况性的描述，也能够更好地进行风险评估、完善试验过程，设计更为合理和稳健的工艺过程。
（2.1）粒径和粒径分布
有研究者曾对固体制剂工艺中原料药性质的重要性进行过调查，其中最为重要的因素包括粒径和粒径分布和载药量，由此可以窥看对于物料的粒径控制的重要性。
对于混合过程而言，粒径的大小影响理论上的均匀分布程度。显然，相同体积的物料下，颗粒的数量越多，粒径越小，分布均匀的可能性越大。因此，在实践中，为了实现原料药在粉末中的均匀分布，常常需要采用整粒或者粉碎工序粒径进行控制，尤其是对于低规格制剂而言，原料药粒径必需控制一定限度内。而对于固体制剂辅料中用量最大的填充剂的粒径平均粒径一般也在200μm以内，一般也会采用粒径大小进行型号分级。一些用量较少的功能性的辅料，例如二氧化硅等，粒径更小。
在混合过程中，粒径大小不同的粒子往往展现出不同的运动行为。粒子的粒径越大，受到的重力影响越大，比表面积更小，与之接触的粒子对其影响能力更小，这使其更倾向于随机混合过程。例如在回转式混合设备的混合过程中，在合适的低转速下，物料被桶壁带至高出，部分粉末在重力的作用下从坡面滚落，粒径更大的粒子受到的重力更大，与其他颗粒的接触面积也相对更小，因此更容易克服周围颗粒的束缚从而实现粒子移动。对于这种混合方式，重力是其主要的混合动力，因此这种类似的物料混合的关键因素往往是混合时间或总转数（即颗粒移动的路程）而非转速大小。但是，随着转速的增加，质量越大，离心力的作用增加越明显，大粒径粒子受到的影响可能更大，粒子可能更容易被压实，不利于混合过程。
随着颗粒粒径的减小，伴随而来的是表面缺陷增多，堆密度减小和颗粒间的粘附力增强。密度减小让粒子所受的重力更小，重力不再是混合的主要动力，而需要设备对粉末提供更强的作用力，否则无法使粒子之间产生间隙、发生相互运动而混合。然而，粒径更小和密度更小的粒子，由于重力作用不明显，更容易在外力的作用下中与空气混合而实现流体化，发生体积膨胀，这些粒子间隙的产生让粒子之间的相互运动更为容易，混合效率提高。但需要注意的是更为明显的体积膨胀可能使混合桶的剩余空间减小，粒子运动空间减小，从而降低混合效率。此外，这种极为细微粒子也极容易在混合中扬尘而造成损失，例如湿法制粒过程中预混过程的中物料损失。对于粘附力增强，中等粘附力是有利于混合过程的，但粘附力过强会极大降低混合效率。粘附力对混合的影响将在下一节进行详细探讨。
在实践中，制剂混合过程中原料药和辅料的粒径和粒径分布变异性是十分突出的问题，为了开发稳健的混合工艺，制定合理的粒径限度是必要的，但是常见得是仅设置原料药的粒径限度，而对辅料只是简单地选择型号，而不对粒径限度进行控制，辅料批次的变异性可能造成工艺不稳定的风险。
在粒径表征中，通常需要制定D（10）、D（50）、D（90）的限度，而并非只是平均粒径来对物料的粒径进行限定。在实践中，由于参与混合的各个组分的粒径均存在变异，通过简单的试验可能很难确定合适的限度。通过收集不同批次的粒径数据进行汇总分析，或者一些边界挑战实验可以拓宽各个粒径分布相关参数是较为容易实现的方法。
另外一个需要特别注意的是粒径的检测结果，对于大批量而言，如何准确的取样以反应整批物料的粒径性质是巨大的挑战。在实践中，很多粒径控制的单元操作都是连续生产过程，工艺参数的波动很可能带来粒径波动，而这些波动很可能不会被粒径检测结果所反映，因此，在很多时候，进行边缘挑战是有必要的。
（2.2）粒子形态
粒子形态对混合过程的影响往往难以量化，但随着一些特殊剂型（例如干粉吸入剂）需要对粉体行为进行更为精准的控制，粒子形态的研究得到了较大的发展。从随机混合的角度看，球形和方形粒子往往流动性更高，在外力作用下更高容易发生运动，运动速率更高，扩散和剪切带来的混合作用效果更佳，因此这种形态的粒子更容易混合均匀。然而，球形和方形粒子相互之间的接触更少，在力的作用下更容易发现倾向性运动，进而发生分离。相对而言，片状和针状的粒子流动更差，粒子需要更强的作用力才能发生运动，更难以混合均匀，但是一旦这种类粒子混合均匀之后，分离情况很难发生。
粒子表面形态会影响粒子之间的相互作用力，进而对混合过程有重要影响。尤其是对于依赖于粒子间相互作用的定向混合而言，粒子表面的粗糙度和孔隙率等对粒子之间的粘附过程及结合强度有重要影响，进而影响混合过程的粒子聚集体的状态。一般而言，粒子表面粗糙度越高，越有利于粒子之间的结合；粒子表面孔隙率越高，越有利于小粒径粒子的通过表面空隙与大粒子相结合。
（2.3）粒子密度
在不考虑粒子间粘附作用的情况下，密度更低粒子比密度更大的粒子更容易发生移动、运行形式也更容易受外力而改变（质量越小，惯性越小），也更容易实现均匀混合。不同物料混合时，密度存在差异，存在分离的风险，但是只要物料密度差距不是太大（不超过4倍），密度的差异往往不是关键因素。
（2.4）粘附力
混合的基本条件是外力作用下颗粒之间产生相互移动，显然粒子之间的相互作用力对颗粒之间的相互作用有重要影响。前面的分析我们也可以看出，很多对混合影响的物料因素，例如粒径和表面形态，会通过影响粒子间的粘附力来影响混合过程。对于定向混合过程而言，粉体之间的相互作用力的调节更是混合过程的关键影响因素。
具有粘附力的粉末在混合过程中，粒子间的相互作用更强，运动中的粒子更容易带动周围的粒子一并发生相对移动。在合适的混合动力作用下，一般对于中等粘附力的粉末，在合适的混合动力作用下，混合效率会得到较大改善。
如果两个粒子间的粘附力相对于粒子本身的重力不可忽略（至少大于1~2个数量级），而是形成聚团运动。这些聚团运动，对于由对流机理控制的混合过程是较为有力的。如果这些团聚在混合过程中剪切、碰撞中能够分散聚团，则能够极大提高混合效率。但是如果这些聚团不能分散，那么需要提供更大的混合动力提高剪切和碰撞作用，以破坏团聚。如果不同种类的粒子之间的粘附力大于同种粒子的团聚力，延长混合时间，增加粒子与团聚体的接触概率，则可以从表面不断侵蚀团聚体，减小团聚体并降低团聚体的强度，进而实现粉末混合均匀。如果这些团聚不能破坏，则可能无法实现均匀混合。
粒子间的粘附力来源于范德华力、静电作用、机械结合、粒子间的表面张力和毛细管作用等，其大小与粒子的化学成分、粒径、形态密度等相关，也与环境湿度、温度和设备情况等相关。针对物料的粘附趋势，有研究者提出了粘附因子常数：π=σ/（ρgR），粘附因子越小，物料的凝聚趋势越小。其中σ是流动状态下的有效粘附力；ρ流动状态下的密度；g是重力常数；R是容器尺寸。显然，粒子之间的粘附力越大，粘附因子越大。
正如前文所述，粒子间的有效粘附力主要与粒子的表面状态有关。粒子的表面状态可能与制备工艺相关，例如一般辊压乳糖和喷雾干燥的乳糖的表面存在巨大差异。一些粒径极小的粒子可以粘附在大粒子表面，进而改变粒子的表面性质。当然，这需要选择合适的辅料配伍。例如二氧化硅是最为常用助流剂，粘附在原料药表面可以增大原料药的粒径、也可以作为桥架连接另外两个小粒子粒径；在干粉吸入剂的处方中，在载体与低粒径原料药（通常小于5μm）混合之前，先与微分乳糖混合，可以调节载体与原料药之间的结合强度。很多环境因素也是通过影响粒子的表面性质来影响粒子间的粘附力。例如湿度较低时，粒子表面的吸附水较低，容易产生静电，进而产生吸附；湿度较大时，表面的吸附水一方面可以提高粒子的导电性能，进而降低静电作用，但是也可以通过毛细作用而使粒子之间粘附作用增强。对于一些结晶性颗粒而言，表面结晶不完善，缺陷较多，容易在温度升高是发生融化，进而粘附力增加，对于熔点较低的药物需要注意混合时（尤其是采用搅拌式混合设备）温度升高带来的影响。
设备也是影响粒子粘附的重要因素，也就是粘附因子公式中的容器尺寸。简单来说，混合过程中能够提供的剪切力越大，团聚越容易分散，固体粉末更容易出现流体化现象，粉末之间存在空气间隔，间距增加，粘附趋势也相应减小。尺寸越大混合桶往往能够更大的剪切力，其粘附的影响也越小。
（2.5）物料比例
物料之间的相互作用力对混合过程有重要影响，而这种粒子间的相互作用往往是通过粒子之间的相互接触实现的。物料的比例一方面确定了粒子之间的接触概率，也确定了最终物料的分布状态。
以简单的二元混合物来看，当其中一种物料占比较少时，混合过程中，占比较少的物料颗粒会逐渐分布在另一种物料的连续相中；随着物料占比的提高，对于某个混合粒子而言，可以与同种物料和不同物料粒子接触。显然，这两种状态下粒子在混合过程中受到各种因素的影响是不一样的。例如硬脂酸镁用于干粉末混合时，超过一定浓度后，除去粘附在颗粒表面外，还会形成自聚颗粒，进而降低整个粉末的流动性。
在固体制剂粉末相关的物理现象中，这种“渗透阈值”的现象非常常见。在处方设计时一般需要远离这个物理性质急剧变化的区域，以提高处方和工艺的稳定性。对于一般粉末而言，这种比例一般是15~20%，而对于微粉化粉末而言，由于表面积大大增加，这个阈值会进一步降低，可能低至1%~3%甚至更低。
（3）总结
粉末的混合是不同种类的粒子在力的作用下重新分布的过程，其中的作用力包括机械动力、重力和粒子之间的相互作用力。不同的物料性质可能在这些力的作用下产生不同的运动形式，进而带来不同的混合效果。通过思考这些物料性质和这些作用力的交互，可以让我们更好地理解混合过程，通过合理的处方和工艺设计进而降低混合过程的风险。
参考文献
[1] A.A. Aissa, C. Duchesne, D. Rodrigue, Transverse mixing of polymer powders in a rotary cylinder part I: Active layer characterization, Powder Technology 219 (2012) 193-201.
[2] W.B. Lee, E. Widjaja, P.W.S. Heng, L.W. Chan, The effect of rotation speed and particle size distribution variability on mixability: An avalanche rheological and multivariate image analytical approach, Int J Pharm 579 (2020) 119128.
[3] M. Asachi, E. Nourafkan, A. Hassanpour, A review of current techniques for the evaluation of powder mixing, Advanced Powder Technology 29(7) (2018) 1525-1549.
[4] Jamie E. Spahn, Feng Zhang, Hugh D.C. Smyth, Mixing of dry powders for inhalation: A review
[5] 梅希，药事纵横，关于混合，研发人员应该知道的几件事。
[6] 子炎，药事纵横，详解固体制剂工艺中的粉末混合过程。
[7] 子炎，药事纵横，粉末混合均匀性的取样分析。
