2019 年修订并实施的《中华人民共和国药品管理法》[1]第十二条规定，国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。2021年 5 月，国家药品监督管理局发布《药物警戒质量管理规范》[2]，对药品上市许可持有人（简称“持有人”）和药品注册申请人规范开展药物警戒活动予以明确要求。2022 年 4 月，国家药品监督管理局发布《药物警戒检查指导原则》[3]，明确了药物警戒检查方式、缺陷风险等级及评定标准等。从此，药物警戒检查在我国正式拉开帷幕，对于促进我国持有人持续完善药物警戒体系、规范开展药物警戒活动起到了积极地推动作用。
《药物警戒检查指导原则》[3]中明确指出药物警戒检查方式包括现场检查和远程检查，并将远程检查定义为采用视频、电话等方式开展的检查。由于药物警戒检查不涉及生产车间、检验设备、仓储条件等情形，因此当现场检查遇到特殊情况时（如流行病暴发、极端天气情况或交通限制等），远程检查就成为一种有效的检查方式。本文主要对药物警戒远程检查的流程及注意事项进行探讨，以期为该项工作提供参考和借鉴。
一、 远程检查的优势与不足
相比较于现场检查，远程检查具有一定的优势，同时也存在不足。采用与否，主要视客观情况而定。远程检查的主要优势包括：①不受空间限制，只要具备网络和通讯条件，均可以实施检查；②提升检查效率，由于不需要检查人员到达现场，检查员的抽调更为方便灵活，检查时间更为充足，效率更高；③对于日常监管工作中发现的问题，可随时组织检查人员通过远程检查方式开展检查，有利于更早发现和解决问题；④节约检查时间，节约交通费、差旅费等费用支出。
远程检查存在的主要不足：①可能导致信息交流的失真和片面性传递[4]，美国传播学家艾伯特梅拉比曾提出公式，信息的全部表达=7%语调+38%声音+55%肢体语言，由于远程检查时的非当面性，可能导致信息交流的失真和片面性传递；②受空间条件限制，无法对相关数据（原始）进行深入检查，全面性、准确性无法有效保证；②受到网络速度、设备质量高低、摄像头角度等因素的影响，沟通交流中可能会出现视频卡顿、模糊、声音失真、画面不全等情况，影响检查效果。
二、远程检查流程
2021 年 5 月，国家药品监督管理局发布《药品检查管理办法（试行）》[5]（简称“《检查办法》”），是开展药物警戒检查的重要指导性文件，未涉及远程检查相关内容。本文参照现场检查的一般流程，预设远程检查场景为检查组成员分散在各自工作单位，通过视频会议系统及相关信息化工具，对持有人开展药物警戒远程检查的流程进行梳理。
2.1 检查任务制定
《检查办法》第九条规定，药品监督管理部门负责制定年度监督检查计划、布置检查任务或者自行组织检查。《药物警戒检查指导原则》[3]指出，各省级药品监督管理部门要将药物警戒检查纳入到日常监督检查工作中，制定检查计划或方案，高效组织实施药物警戒检查工作。因此，各省级药品监督管理部门在制定年度监督检查计划中应包含药物警戒检查任务；同时，可明确检查方式包括远程检查。
2.2 明确沟通手段
随着通信和多媒体技术的不断发展，视频会议系统成为一种常用的交流手段。视频会议系统是集多媒体、通信、计算机和网络等技术发展和融合的产物，兼容了计算机的交互性、多媒体的复合性以及电视的真实性等特点[6]。对药物警戒远程检查，使用视频会议系统进行沟通交流是一种较为理想的选择。在实施药物警戒远程检查前，应提前通知持有人相关视频会议系统软件的下载、安装和使用方法，并准备好远程检查所需的设施和设备，如电脑、手机、摄像机等。
2.3 检查人员选派
药物警戒检查人员的选派及检查组的组建由派出检查单位负责。检查组实行组长负责制，检查组一般由 2 名及以上的检查员组成，检查员一般应具有药品不良反应监测或药物警戒工作经验，熟悉药品不良反应监测评价及药物警戒相关法律法规知识，具备发现和识别相关问题的能力；如有必要，可以选派相关领域、相关专业方向的专家参加检查。同时，基于远程检查的特点，视情况，可选派持有人属地药品监督管理部门或其药品检查机构 1～2 人，赴持有人所在现场，配合实施远程检查。为提升检查效率及签字确认环节的便捷性，参与检查的人员还需事先准备好个人电子签章。
2.4 检查资料准备
根据检查需要，派出检查单位在实施检查前可要求持有人提交以下材料。
2.4.1 药物警戒体系主文件 药物警戒体系建设和药物警戒活动是持有人实施药物警戒制度的核心内容，而药物警戒体系主文件（Pharmacovigilance System Master File, PSMF）又是描述持有人药物警戒体系及活动的重要文件；持有人创建和维护的 PSMF 需要确保与现行药物警戒体系及活动情况保持一致[7]。持有人应根据药品监督管理部门检查通知的要求，提交最新版本的 PSMF。
2.4.2 相关材料 根据检查任务需要，派出检查单位可要求持有人提供《药物警戒检查要点》[3]中机构人员与资源、质量管理与文件记录、监测与报告、风险识别与评估及风险控制等 5 个模块涉及的相关材料。内容主要包括：制度和规程文件、药物警戒相关活动记录、个例药品不良反应报告材料、相关培训过程资料、季度或年度药品不良反应分析评价报告、风险信号检测过程材料、上市后安全性研究方案、药物警戒计划、风险沟通材料、药品不良反应聚集性事件或群体不良事件处置材料等。
持有人需按照省级药品监管部门检查通知（方案）中规定的时限，及时向派出检查单位（一般为省级药品检查机构或监测评价机构）提交上述相关资料。派出检查单位根据检查方案中检查组成员的分工，将相关资料邮寄或发送电子版至检查员。
2.5 检查方案制定
参照《检查办法》第十六条规定，派出检查单位应当在实施药物警戒检查前制定检查方案。派出检查单位应对持有人提交的资料进行审查，并结合持有人类型、规模、产品风险特征、既往检查结果等情况制定检查方案。检查方案一般包括检查时间、检查事项、检查组成员的分工、日程安排以及其他与远程检查特点相关的要求，如信息沟通交流、签字确认、资料邮寄等。为确保使用视频会议系统期间相关涉密事项、材料的保密性和安全性，一般事先需要检查人员签署保密协议。必要时，参加检查的检查员应当参与检查方案的制定。检查方案需经过派出检查单位审核同意后，方可下发给检查组实施。
2.6 首次会议
参照《检查办法》第十八条规定，当药物警戒远程检查开始时，检查组应当召开首次会议。首次会议内容应包括：①检查组与持有人确认检查范围、确认参会人员；②检查组告知检查纪律、廉政纪律、注意事项及持有人享有陈述申辩的权利和应履行的义务；③持有人签署廉政承诺书并介绍药物警戒体系概况及药物警戒活动开展情况。此外，检查组和持有人在会议开始前，需要准备、调试好视频会议系统和远程检查设备，确保画质清晰、语音流畅；并做好拍照、截屏、视频录制等，保留好相关原始影、音资料。
2.7 实施检查
参照《检查办法》第十九条规定，检查组应按照药物警戒远程检查方案实施检查，检查组成员应当熟悉检查方案及持有人提交的检查资料等内容，并如实做好检查记录。检查方案如需变更的，应当报派出检查单位同意。检查期间若发现持有人存在涉嫌违法违规等情形，以及重大产品安全风险，应固定证据并立即报告派出检查单位。
检查过程中应注意：①持有人需准备好传真机、相机、扫描仪等设备，以随时准备扫描、拍摄、发送相关文件资料；②检查期间，药物警戒负责人、药物警戒部门负责人等相关人员必须处于在岗状态，随时接受检查组问询；③持有人应及时提供检查所需的文件、记录、数据、档案、证明材料等资料，并确保真实、准确、可辨识；④根据需要，检查组可通过视频方式查看持有人办公场所、信息化系统、数据库、档案管理情况等；⑤持有人应当积极配合检查，不得以任何理由拒绝、逃避、拖延或者阻碍检查；⑥检查组成员对于检查中发现的问题应当书面记录，并根据实际情况取证，包括视频录像、人员访谈录音、文件资料打印等。
2.8 缺陷项目确定
参照《检查办法》第二十二条规定，检查结束后，检查组组长应召集组员，对检查结果进行汇总、分析、讨论，按照《药物警戒检查指导原则》缺陷的分类标准（严重缺陷 12 项、主要缺陷 40 项、一般缺陷 48 项），对缺陷进行分级，并评估缺陷造成危害的严重性及危害发生的可能性，提出采取相应风险控制措施的处理建议。
由于检查组成员处于分散办公状态，可通过视频会议系统充分讨论后，由检查组组长起草缺陷问题清单，并经全体组员一致同意。此环节，缺陷问题清单可能需在各组员中进行数次传输，因此，问题清单的文件名应完整清晰，备注清楚修改的时间或版本号，确保文件在传输中的信息安全。
2.9 末次会议
作为药品检查工作中的一般性流程，末次会议同首次会议一样，是药物警戒远程检查工作中的必需流程。末次会议的内容及注意事项一般包括：①提前调试好视频会议系统，确保画质清晰、语音流畅，并做好拍照、截屏、视频录制等；持有人一方参加首次会议的人员，原则上均应参加末次会议。②检查组向持有人通报本次检查情况、缺陷项目、风险控制措施建议等。③持有人对通报情况有异议的，可以陈述申辩，检查组应当如实记录，并结合陈述申辩内容确定缺陷项目。④持有人对通报情况无异议的，需将缺陷问题清单打印出来，一式 2 份或 3 份，持有人法定代表人或药物警戒负责人在缺陷问题清单上签字确认，并加盖持有人企业公章。
2.10 检查报告撰写
参照《检查办法》第二十四条规定，检查组应当根据缺陷内容，按照《药物警戒检查指导原则》中的评定标准进行评定，提出本次远程检查结论，检查结论分为符合要求、基本符合要求和不符合要求 3 种情形。检查组需将检查结论和处理建议列入远程检查报告。需要额外注意，本环节中检查组可借助视频会议系统进行讨论，确定检查结论，按照检查方案中的工作安排完成远程检查报告的撰写（一般由检查组组长完成）。检查报告内容一般包括检查概述、检查情况汇总、缺陷及分类、检查结论等。
2.11 签字、邮寄
参照《检查办法》第二十三条规定，缺陷问题清单经持有人签字、盖章确认后，还需检查组成员签字确认。在首次会议及末次会议上，由持有人签署的廉政承诺书、缺陷问题清单（一式 3 份），需邮寄给检查组组长；检查组组长及组员可采用电子签章形式分别予以签字确认；最后及时将缺陷问题清单、远程检查报告、检查记录及相关资料等邮寄报送派出检查单位。邮寄应选择正规快递公司，如中国邮政、顺丰速运等，确保资料的安全。
2.12 综合评定结论
参照《检查办法》第二十九条规定，派出检查单位在收到药物警戒远程检查报告等资料后，应当在规定时限内完成审核，形成综合评定结论（分为符合要求、基本符合要求和不符合要求三种情形）。药品检查机构根据综合评定结论出具《药品检查综合评定报告书》，内容一般包括持有人信息、实施单位、检查范围、检查依据、检查人员、问题或缺陷、综合评定结论等内容。
2.13 报药品监管部门
派出检查单位将《药品检查综合评定报告书》报药品监督管理部门。药品监督管理部门及时将综合评定结论告知相关持有人。
2.14 缺陷项目整改
参照《检查办法》第三十二条规定，药物警戒远程检查结束后，持有人应当在 20 个工作日内针对缺陷项目进行整改，并提交整改报告。整改报告应当至少包含缺陷描述、缺陷调查分析、风险评估、风险控制、整改审核、整改效果评价等内容，针对缺陷成因及风险评估情况，逐项描述风险控制措施及实施结果。无法按期完成整改的，应当制定整改计划，并作为对应缺陷的整改完成情况列入整改报告，整改报告应当提交给派出检查单位。
2.15 检查结果处理
按照《中华人民共和国药品管理法》及《检查办法》有关规定，对药物警戒检查综合评定结论为“基本符合要求”和“不符合要求”情形的，药品监督管理部门可采取告诫、约谈、限期整改、暂停生产、销售、使用、进口等行政监管措施，消除安全隐患。
三、总结
《药物警戒质量管理规范》的发布和实施对我国全面推进药物警戒制度有着重大意义和深远影响[8]。2020 年修订并实施的《药品生产监督管理办法》[9]规定药品生产监督检查的主要内容包括对《药物警戒质量管理规范》的检查。一旦持有人存在未遵守《药物警戒质量管理规范》情形的，《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条规定的相关行政处罚措施同样适用于该持有人。
药物警戒涉及多学科领域，对从业人员个人素质要求较高，相较于药品生产、药品经营等检查，药物警戒检查在我国处起步阶段，相关工作机制和程序有待逐步探索、积累经验并不断完善[10]。这一时期，各级监管、检查机构、监测评价机构应立足法规、积极作为，通过务实、高效、专业的药物警戒检查工作，提升持有人药物警戒工作能力，不断强化药品安全治理水平，保护和促进公众健康。
