内容提要：2017 年，美国FDA启动了医疗器械开发工具项目。医疗器械开发工具项目是美国FDA对医疗器械开发过程中使用的方法、材料和测量手段进行的资质认证。经认证的工具能够填补指南、标准的空白，使医疗器械厂商节省在测试环节的时间和精力，将更多的资源集中到新产品的性能上，加快上市速度。文章对美国FDA发布的医疗器械开发工具项目的成立背景、认证过程以及至今批准的项目进行了全面介绍与分析。医疗器械开发工具能够有效评估医疗器械的安全性、有效性和性能，大大简化了医疗器械开发和审查过程。FDA的医疗器械开发工具体现了最小负担原则的监管思路，为我国的医疗器械监管，尤其是创新医疗器械监管思路提供了有益参考。
随着科学和技术的不断进步，创新医疗器械产品迅猛发展，为拯救生命、改善预后、加强护理带来了许多革命性的产品。然而，当技术进步的速度超过了评估这些产品收益和风险的科学发展的速度时，就会为医疗器械的审评审批带来一定的挑战。从各国监管机构的角度来说，一方面要积极帮助创新的产品得以快速上市，使患者能够早日获得突破性的医疗产品，另一方面也要守住底线，确保患者的安全，防止有潜在危害的医疗设备进入市场。
为实现这一目标，美国FDA所采取的一项重要行动是创建医疗器械开发工具（Medical Device Development Tools，MDDT）计划。这个计划由医疗器械与放射卫生中心（The Center for Devices and Radiological Health，CDRH）负责与执行。CDRH 是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）负责美国医疗器械全生命周期的监管的重要技术部门。该计划通过促进开发和使用科学验证和合格的方法、材料和测量方法来评估医疗器械的安全性、有效性和性能，简化了医疗器械开发和审查过程。本研究整理了美国FDA发布的各类资料和摘要，梳理了从2017~2022年间获批的MDDT项目，以便更深入地开展探索，为我国医疗器械监管科学思路提供参考。
1.MDDT项目背景简介
MDDT项目是美国FDA对医疗器械开发和评估安全、有效、性能的方法与工具进行资质认证的一种方式。认证意味着FDA已经对该工具进行了评估，并同意现有的支持证据，证明该工具产生了科学上合理的测量结果，并在指定的使用环境中按预期范围和目的工作。这些工具包括生物标记物检测、临床结果评价、非临床评价模型（如动物模型与计算模型）以及传感器或可穿戴设备等数字健康技术工具等[1]。MDDT对创新医疗器械早期开发尤其重要，因为这类医疗器械通常没有成熟的方法来评估其性能，需要投入大量的时间开发和验证测试方法，从而减缓其推向市场的脚步。而MDDT的出现，使医疗器械厂商可节省在测试环节的时间、精力和财力，将更多的资源集中到新产品的性能上，并加快上市速度。
2.MDDT与医疗器械监管科学工具的关系
CDRH中一个分支是科学与工程实验室办公室（Office of Science and Engineering Laboratories，OSEL），OSEL 在物理、生命和工程科学领域进行实验室和现场研究，是FDA通过使用创新科学生产工具来加快医疗设备开发计划的重要实施机构。OSEL 制定了一份监管科学工具目录，以扩大用于发展新兴医疗技术的基于科学的方法的范围。这些工具共计100 多个，涵盖人工智能与机器学习、生物相容性和毒理学、计算模型的可信度、数字病理、电磁及电气安全、人机交互、材料性能、医学影像与诊断、微流体等多个学科和方向，可显著推动创新和评估新兴医疗技术。
监管科学工具旨在通过简化审查过程来提高医疗器械开发的速度和一致性。从目标和方法本质上来说，监管科学工具与MDDT无显著差异。然而，目前监管科学工具现阶段还不能取代MDDT，是因为它们没有对任何特定预期用途的适用性进行评估，因此无法直接用于监管决策的支撑。一旦适用性得以验证，监管科学工具将有望转化为MDDT。
3.MDDT与指南、标准的区别
医疗器械标准是医疗器械研制、生产、经营、使用以及监督管理共同遵循的指南和标准，是规范医疗器械监管和促进产业发展的重要技术支撑。然而，指南和标准的制定需要一段时间，而且通常在特定的医疗设备类别确立之前都不会被采用，因此创新医疗器械生产商往往要做很多验证和评估方法，以证明医疗器械的安全性和有效性。在这种情况下，生产商可利用获批的、适用的MDDT来进行测量或验证。MDDT认证并非要取代指南、标准的制定和认可过程，而是对指南、标准形成一个有力补充，用于支持监管决策。
4.MDDT认证的考虑因素及认证过程
医疗器械生产商、工具开发商、研究人员或学者都可以自愿向FDA提交MDDT资格认证申请书。FDA将评估这些支持证据，以确定它是否可以在特定的使用环境中给出科学、合理的测量。MDDT经过认证后，FDA会将其公开，并附以证据摘要和批准依据。MDDT认证过程可以通过以下三种方式启动：①FDA确定亟需开发认证的领域；②利益相关方（可能包括学术界、工业界、医学协会、患者团体）认为需要开发认证的领域；③MDDT开发者为寻求工具更广泛应用而进行的认证。
MDDT的认证过程包含提案、孵化（非强制）、预认证（非强制）、认证四个阶段。提案阶段的目标是确定MDDT是否适合申请。孵化阶段的目标是让申请人与FDA沟通改进建议。在认证阶段，FDA根据资料最终决定是否给予认证。影响MDDT认证是否通过的主要因素包括：MDDT描述是否详细充分、使用环境定义是否明确恰当、产品是否具有广泛的公众健康影响力、证据强度是否足够、受益是否大于风险等[2]。
为了促进MDDT的公众参与，CDRH、美国国立卫生研究院等机构均设立了资金赞助项目。CDRH有自己的小企业创新研究资助项目，鼓励小企业研发具有商品化潜力的产品。这些赞助基金可适用于各种各样的工作，包括了研究方法和医疗器械开发工具的开发。美国国立卫生研究院也赞助了多个MDDT项目，如药物使用障碍的新疗法MDDT的开发等。
5.FDA批准的MDDT项目概况
从2017 年项目启动至今，FDA共批准了11 个MDDT项目。其批准产品领域覆盖广泛，包括心脏病学、影像、整形外科、神经学、网络安全等。MDDT可分为临床结果评估（Clinical Outcome Assessment，COA）、非临床评估模型和生物标志物三类。目前获批的工具中，COA占有6 项，非临床评估模型占有4 项，生物标志物检测有1 项。以下对批准的MDDT简要分析。
5.1 临床结果评估（COA）
COA是描述或反映患者感觉、功能或生存状况的报告。近几年来，以患者为中心成为了医疗器械开发的重要理念，为了获取患者真实反馈，医疗器械开发者应合理设置COA问卷。COA可用于确认目标人群、适用症、入排标准、研究终点等。COA获批的MDDT共有6 个，占所有获批MDDT的54.55%，是截止到目前获批数量最多的一类MDDT。
在获批的COA中，堪萨斯城心肌病问卷量表（KCCQ）和明尼苏达心力心功能不全问卷量表（MLHFQ）都是应用于心功能不全临床试验中。堪萨斯城心肌病问卷是第一个获批的MDDT。KCCQ最早于1996 年开发，2000 年出版，它是一个用于独立测量心功能不全对自身健康状况感知的问卷，问卷内容包括心力衰竭症状、对身体和社交功能的影响、以及心力衰竭如何影响患者的生活质量几个方面[3,4]。MLHFQ由21道问题组成，并将一个总分作为心功能不全对患者生活影响的衡量标准[5]。通过问卷题目的设计，KCCQ和MLHFQ可以有效而敏感地捕捉到心功能不全对患者生活的影响，从而可以使医疗器械开发人员在临床试验中更具有针对性。
FACE-Q量表和BREAST-Q量表是两个应用于整形美容领域的已获批MDDT，FACE-Q 量表由3 个模块组成：面部外观（患者自我感觉）、与健康相关的生活质量情况和治疗的不良反应[6]。BREAST-Q 用于评估不同的乳房手术结果。BREAST-Q可应用于乳房重建相关的医疗设备，如植入物或补片，来评估是否符合预期用途[7]。
准分子激光原地角膜消除术（Laser-Assisted in Situ Keratomileusis，LASIK）症状和满意度（PROWL-SS）问卷应用于眼科，该问卷由美国眼科学学会开发。LASIK 是一种屈光手术。这种手术使用激光治疗屈光不正引起的视力问题。患者的视觉症状和视觉满意度对于理解LASIK 的效果至关重要。在临床试验中，通过基线和术后的比较，该工具可用来评估LASIK手术的有效性[8]。胰岛素给药系统：感知、想法、反思和期望（INSPIRE）问卷用于自动化胰岛素输送系统。它的开发目的是帮助量化胰岛素自动给药系统对1型糖尿病患者及其护理人员的心理社会影响。与传统的安全性和有效性测试不同，该问卷旨在测量自动给药系统对患者的心理和精神影响，以帮助FDA评估和监管进入市场的新设备。
5.2 生物标志物
生物标记物是用于显示生理、疾病状态或者干预效果的客观指标。常见的生物标记物包括生化分子、组织病理学特征、放射学影像特征等。生物标志物对临床试验中筛选符合特定入选标准的病例、评估医疗器械干预效果提供了可量化的指标。2020 年6 月24 日，FDA批准了一个称为“OSIRIX CDE”的医疗影像处理软件模块，该模块可以在磁共振图像上标记异常，帮助专家（如神经放射学家）进行评分，为脑挫伤的分类提供了一种标准化的方法。在旨在改善创伤性脑损伤患者结局的治疗性医疗器械的临床试验中，OsiriX CDE可以更好地识别具备入组条件的患者，更有效地进行患者的选择[9]。
5.3 非临床模型
非临床模型可以是体外模型、离体组织模型、动物模型或计算机模型，以及传感器或可穿戴设备等数字健康技术，用于测量或者预测设备的参数和性能，以达到减少或取代动物试验、减少测试时间或样本量的目的。目前共有4 个非临床模型获批。最早获批的非临床模型是2019年获批的、用于高强度超声聚焦设备的组织模拟材料。该材料用于临床前声学性能表征。高强度超声聚焦是一种非侵入性技术，应用于生物医学领域，包括外科手术、癌症治疗和冲击波碎石等。当施加高强度聚焦超声时，超声波耗散在焦点上，达到组织凝聚、消融作用。该材料是高温水凝胶基质与不同尺寸的氧化铝颗粒和其他化学物质结合而成。为以温度为自变量的函数。衰减系数显示线性频率依赖性，反映了37˚C 时大部分人体软组织的特性。该工具的潜在应用包括特征描述以及声场的可视化。在超声医疗器械的临床前开发和评估阶段，这种组织模拟材料可作为非临床评估模型[10,11]。
第二个获批的非临床模型是网络安全领域的通用安全漏洞评分系统应用于医疗器械的规程。通用漏洞评分系统（CVSS）是一个开放的标准，旨在传达漏洞的严重性，并帮助确定响应的紧迫性和优先级。当在医疗设备中发现漏洞时，医疗设备制造商使用CVSS提供一致的标准化方式，在多方（包括医疗设备制造商、医院、临床医生、患者）之间沟通漏洞的严重性。CVSS提供了一种通用标准评分的方法。该工具可用于计算医疗设备安全漏洞的严重程度，协助进行漏洞披露[12]。
第三个获批的非临床模型是IMAnalytics 与MRIxViP1.5t/3.0t 和BCLib。IMAnalytics 模块以及MRIxVIP1.5T/3.0T 场暴露库及BCLib 鸟笼库由ZMT公司与IT’IS 基金会共同参与推出。IMAnalytics Vx 和 MRIxViP1.5/3.0T Vx的联合使用可用于确认磁共振安全性评估。该方法可用于评估有源植入式医疗设备对正在接受磁共振诊断的患者所造成的健康风险。该方法全面、可追溯且易于实施[13]。此认证树立了一个关键的里程碑，因为它大大地简化有源植入式医疗设备（如心脏起搏器或神经刺激器等）的磁共振安全性所需的标准化程序。
第四个获批的非临床模型是医疗器械的虚拟核磁共振安全性评价，它由美国MED 公司开发。对于体内有金属植入物的患者，有几个磁共振成像安全问题，包括磁相互作用（即力和扭矩）以及射频诱导的加热。MED 研究所的MDDT利用计算建模和模拟来预测1.5 T和3 T磁共振成像中医疗器械的射频诱导加热，具有更高的质量和可靠性，比物理测试成本更低[14]。医疗器械的虚拟核磁共振安全性评价可用于预测植入的医疗设备（如骨科关节假体和心血管支架）在磁共振环境中与电磁场之间的相互作用。
6.小结与展望
医疗器械的创新不仅对产业发展愈发重要，同时也与保障人民群众身体健康和生命安全息息相关。近年来，我国医疗器械产业蓬勃发展，但仍存在产品技术含量较低、同质化较严重等问题，自主创新任重道远。因此，如何提高创新效率、促进医疗器械产业高质量发展成为了一个多方急需思考和解决的问题。从监管方来说，应考虑如何采取实际可行的方式鼓励医疗器械研发，加快转化进程。
在MDDT项目实施之前，针对每一个医疗器械的申请，监管部门需要进行逐案评估，审评过程具有不确定性和延迟性。MDDT的开展，在企业端和审评端均展现出了明显的优势：①医疗器械厂商使用合格的MDDT，在适用的使用环境下评估的内容将被FDA采纳接受，无需再次确认其适用性和实用性，从而减少监管审查过程中的不确定性，提升监管透明度与效率；②MDDT供医疗器械研发人员免费使用，在很多研发阶段，如原型的快速筛选、临床试验的对象选择和分层等方面，都可提供捷径，加快医疗器械的研发速度，促进产业发展；③鼓励不同个体或团体针对共同关注的MDDT进行开发工具和支持证据方面的创新与合作，从而整合优势资源；④减少资源消耗。MDDT可以帮助最大限度地减少动物研究的使用，缩短试验的持续时间，或通过优化患者选择，提高衡量效益，从而减少研究中需要的患者及实验动物。
MDDT项目体现了美国监管科学中的最小负担原则，即用最少量的必要信息，在适当的时间、以最有效的方式，恰当地解决相关监管问题或事项[15]。MDDT的建立方法、认证流程为提升我国注册审评审批的质量与效率提供了有益思路。
