最近美国 FDA 开始逐渐恢复对我国制药企业的现场检查，一些企业已经收到 FDA 的检查通知。检查这个事情，即使那些最合规的工厂，在面对检查时也可能会出现紧张情绪。一直做好迎检准备在一定程度上可以降低焦虑。FDA 每年发布其调查活动手册（IOM），其中第 5 章“企业检查”，为检查人员如何执行检查提供了完整的细节。我们重点看下 FDA 针对制药企业的检查。一般来说，由监管事务办公室（ORA）开展检查，但是对于一些检查，尤其是批准前检查，药品审评与研究中心（CDER）人员加入或独立进行检查的情况并不少见。
FDA 在制药企业开展四种类型的检查，以帮助保护消费者免受不安全产品的侵害。这四种类型的检查如下：
监督检查。在受监管场地中定期开展这类检查，也称为 cGMP 或常规检查，涵盖国内和国际场地。这些检查涵盖六大系统，即质量、设施和设备、物料、生产、包装和标签，以及实验室控制。
批准前检查（PAI）。这些检查是在公司向 FDA 提交新产品上市申请后进行的。开展这些检查是为了帮助 FDA 确保药品申请中指定的生产工厂能够生产药物，并且提交的数据是准确和完整的。PAI 有三个主要检查目标：商业生产准备情况，申请程序合规性，数据可靠性审计。
批准后检查。这是对在近期获批的申请下销售的产品进行的检查。这些检查的主要目的是确保生产和工艺控制的任何变更都符合 cGMP 法规，并确保所有变更都记录在补充申请或年度报告中。这些任务由 CDER 根据建议和风险安排。
有因检查或定向检查。这些检查更难准备，检查员可能带着不公开的特定任务前来检查。有因检查请求可以由监管事务办公室（ORA）、CDER 子办公室（包括工艺和场地办公室、监督办公室或合规办公室）发起。一旦发起办公室确定有必要进行有因检查，办公室就会准备一份任务清单，列出所需覆盖的范围，其中可能包括也可能不包括监督计划的覆盖范围。
2. 国内和国际检查的区别
国内和国际检查之间的主要区别在于，FDA 将向国内企业发出 FDA 482 表格检查通知，但不会向国际企业发送该表格。另一主要区别是检查持续时间，国内检查很容易延长到一周以上，国际检查通常在五天左右，无菌设施或有因检查的情况下可能会延长检查持续时间。
3. 拥有书面程序
在监管检查期间遵循书面程序，包括 FDA 程序，将对企业负责员工顺利和成功迎接检查有很大帮助。
4. 分配检查准备小组
应指派一个拥有检查协调员的检查准备小组，以确保及时跟踪、完成和评估所有相关活动和文件。检查协调员在运营计划的帮助下定期举行会议，以确保检查的准备工作顺利进行并及时解决发现的问题。
5. 准备好文件
FDA 检查人员通常会要求提供一些文件，保持这些文件处于准备就绪的状态，可以帮助企业在检查期间专注于检查员索要的其他项目。一些常用文件包括但不限于以下内容：
企业的初步概述介绍
场地主文件
组织架构图至操作员或分析员级别
SOP 主索引
培训规程
召回规程
批号规程
自上次检查以来的偏差、变更控制、OOS、投诉调查和 CAPA 清单
对先前 FDA 483 观察结果的回应和 CAPA
几乎可以肯定的是，企业也会被问及其它规程。事先决定谁来负责准备并保存 FDA 要求的文件的副本。在将记录交给 FDA 之前对文件进行筛查，但不要延迟交付。如果无法避免延迟，请解释延迟的原因。仅提供 FDA 要求的文件。清除便利贴、手写评论或多余的页面。为提供给 FDA 的每份文件复制两份复印件，一份给 FDA，一份工厂留存。在每份文件上标上“副本”和“机密”标识。保护好原件并将原件放在附近，直到这些文件可以正确归档和存储。建立一个系统来跟踪和恢复文件，并确保文件返还到原始部门。
6. 保持场地设施准备就绪
重要的是将场地设施保持随时可以向 FDA 检查员汇报的状态。向员工通知即将进行或正在进行的检查。应避免在办公桌或墙上出现未经授权的纸张页面或规程副本。标记一切 —— 确保设备和标识正确显示，识别生产设备，并且校准贴纸必须是最新的。移除无法使用的物品或设备；否则，请确保显示“停止使用”标志。修复损坏区域 —— 确保墙壁或地板上没有裂缝；油漆损坏区域。尽可能多地处理掉“隔离和拒收”物料。查看所有贮存区域中的状态标签。
7. 检查期间
第一天进行简短的介绍性演示，展示公司的历史、合规历史、组织结构图、员工人数、运营时间、产品清单、主要设备和软件清单以及厂房设施布局。这将有助于检查员在进入厂房设施执行检查之前熟悉现场。此外，检查将包括场地参观，这很可能会在检查的第一天进行。
在与 FDA 检查员会面之前，向“准备室”的现场人员说明 FDA 检查员的问题并准备回复。如果问题或要求含糊不清，请要求 FDA 检查员澄清。仔细倾听问题并直接回答问题。在回答之前确保理解了问题。准确简洁地回答问题，不要阐述或猜测。请勿延迟、抵制、限制或拒绝 FDA 检查，因为这可能会导致 FDA 采取进一步行动，可能导致药物被视为掺杂，这在 FDA 指南文件《延误、抵制、限制或拒绝药品或器械检查的情况》中有详细说明。
8. FDA 文件索要请求
新冠疫情过后，收到 FDA 检查员文件索要请求的情况并不少见，尤其是在国际检查之前。如果企业收到此类请求并且存在疑问，请要求澄清。一些检查员要求企业在检查的第一天准备好所有要求的文件。FDA 检查员在收集文件方面的偏好存在巨大的个人差异，有些检查员更喜欢电子文件，有些更喜欢纸质副本，还有一些检查员喜欢两种格式。FDA 检查员通常会要求提供 CD、DVD 或 USB 格式的电子文档。
9.记录检查员的要求
记录检查员在检查期间提出的所有要求是一种很好的做法。文件室工作人员的角色和职责应包括：
记录文件请求，确定优先次序和追踪文件
检索和审查文件
对文件进行分类
分阶段文件供检查员审查
确保保存提供给检查员的所有文件的完整记录和副本
追踪进入和离开检查室的所有文件
10. 准备室支持
尽管看起来所有重要的活动都发生在检查室，但准备室管理的有效性是大多数成功检查的关键决定因素。事实上，准备室也被称为“作战室”。精心准备和组织良好的准备室是 FDA 检查管理中最关键的要素之一，使企业能够快速、恰当地响应 FDA 检查员的要求。合格的顾问可以在 FDA 检查期间提供现场支持，协助准备室管理，并提供检查准备培训。
11. FDA 检查期间的一般行为
以下是企业员工在检查期间应遵循的一些一般性建议：
在 FDA 检查员抵达时护送其到会议室
解释工厂规定，包括安全规定
确保每天在 FDA 检查员抵达时现场工作人员已经在岗
在一天开始时，询问当天的议程安排
要求每日总结讨论潜在的 FDA 问题
定期询问检查员是否收到了所要求的信息
避免与 FDA 检查员在房间内有不相关的讨论，这可能会分散 FDA 人员的注意力
FDA 的关切是有效的，承认并承诺及时纠正
提供检查期间所做更正的证据
如适用，提供有关 FDA 483 纠正措施的信息
12. 每日总结会议
根据 FDA 检查活动手册（IOM），“检查员应尽一切合理努力与工厂管理层讨论其每天的观察项，以尽量减少 FDA 483 发布时的意外、错误和误解。讨论应包括那些可能写在 FDA 483 上的意见，以及那些仅在收尾会议上与管理层讨论的意见。企业可以利用这个机会就观察项提出问题，要求澄清，并告知检查组在检查过程中已经或将要进行哪些纠正。鼓励检查员核查企业已完成的纠正措施，只要核查不会不合理地延长检查时间。”FDA 检查员通常不反对每天举行总结会议，公司应要求这样做。
13. 收尾会议
确保在与检查员的收尾会议期间，工厂中最资深的人员出席。这非常重要，能够证明企业正在认真对待检查结果，并有兴趣了解检查结果以解决缺陷。收尾可能包括样品收集和 FDA 483 检查意见表的签发。除 FDA 483 表外，检查员还可能与公司管理层口头讨论小缺陷，并可能在设施检查报告（EIR）中“与管理层的一般讨论”标题下阐述讨论内容。
14. 回复 FDA 483 表
FDA 通常会允许企业 15 个工作日内对 FDA 483 意见做出回复。如果 FDA 在 483 发布后的 15 个工作日内收到对 FDA 483 意见的回复，他们将在决定是否采取监管行动之前对回复进行详细审查。
立即成立跨职能委员会，制定回复。回复应尽可能具体。如果观察项有多个部分，应回复每个部分。对 FDA 483 的回复应包括对 FDA 483 中任何不准确陈述的更正。如果可能，证明现有系统如何以及为什么符合 GLP/GMP，因此没有缺陷。在回复中提供纠正措施，并提供完成纠正措施的现实时间表。
15. 检查结果
FDA 对企业的检查结果可能对企业的业务运营产生重大影响。FDA 检查可分为无行动指示（NAI）、自愿行动指示（VAI）或官方行动指示（OAI），以上结果按严重程度递增。如果没有发布 FDA 483 表，则检查被归类为 NAI。如果发布 FDA 483 表，根据缺陷的重要性，检查可能被归类为 VAI 或 OAI。OAI 分类可能导致进一步的监管行动，如监管会议、无标题信、警告信、进口禁令、禁制令和扣押。无论分类如何，每次检查都将有一份由 FDA 检查员撰写的设施检查报告（EIR），并根据 FMD-145（现场管理指令）将副本发送给企业。检查员将在 EIR 中报告与企业管理层的重要讨论。
