随着医药集采的持续进行，以仿制药为主的企业想在集采中有竞争力且存在利润空间，成本成了关键问题，于是“降本增效”成了多数企业的口号，也是关键考核指标。降本增效，顾名思义将成本降低，将效益增加。那么，降本是单纯的节流吗，节流固然重要，节约不必要的成本，避免浪费，但是单纯的节约并不会起到显著的效果，仍然需要精进的方法保证成本可控，效益提高。降本增效可以在药物研发的各环节中实现，本文重点介绍通过一定的设计方法实现分析方法生命周期中的降本增效，与广大同行分享讨论。那么，就需要先理清分析方法生命周期：分析方法开发与建立-方法学验证或方法确认-方法转移-分析方法用于样品检验。在分析方法生命周期中各环节均进行降本增效的考量与设计，可以极大程度的降低药品上市生产中的检验成本。
第一、 分析方法的开发与建立环节，以API的有关物质方法开发为例，首先，色谱柱的选择，同为C18色谱柱，在键合的硅胶形状、硅胶的粒径、碳的载样量和端基是否封尾方面有不同，所以在同一厂家的C18色谱柱中会发现有很多类型。那么，在色谱柱的选择方面需要结合待分析化合物的结构特点进行选择，比如化合物的极性是弱极性中相对强一些的，可以选择载碳量低的TC柱；对于含有极性相近的难分离的杂质可以考虑选择3.5μm粒径的色谱柱，提高柱效，进而达到分离的目的，如图1所示；目前，色谱柱的厂家类型很多，普遍以进口厂家的色谱柱价格高一些，当选定好进口厂家某一款色谱柱后，可以考虑用同款国产色谱柱进行替换，但是色谱柱的使用周期是需要进行考察的，如色谱柱经过多少次进样或者经过多长时间后出现了柱效降低，进而造成了色谱峰形变差或分离度不能满足要求，如图2所示。因此综合色谱柱的使用寿命，柱效和分离效果选择效果佳且经济成本低的色谱柱。其次，流动相的选择，以C18色谱系统为例，流动相的组成包括有机相与水相，其中水相可包括缓冲盐、酸溶液或碱溶液等，有机相可为单独的甲醇或者乙腈，或者以甲醇与乙腈组合的流动相，还存在加入四氢呋喃的流动相等，那么从经济成本角度，选择甲醇比乙腈的成本要低，在方法开发中可以考虑使用经济成本更低的有机相。再次，在洗脱时间方面，如同时分析5-10个杂质，往往需要采取梯度洗脱的方式使极性差别较大的杂质可在保证分离度的基础上在尽量短的时间内被洗脱。尽量短的洗脱时间无疑是降低成本的色谱方法，那么洗脱时间的拟定同样依赖于梯度优化，梯度的优化方面需要采用典型的样品，如供试品加标的样品，强制降解条件中的样品等，如图3所示，本样品需要具备分离度代表性，进而通过调整梯度的速率，同时调节柱温等方式开发出最佳分离条件和相对较短的洗脱时间。在拟定梯度洗脱方式后，可以通过多批样品考察最后的大比例有机相是否需要一定时间的后运行以及回梯度时间，可以去掉不必要的运行时间，优化出最佳的样品洗脱时间。最后，试验设计方面，虽然分析方法的开发是多因素摸索的过程，但是有效的试验设计同样可以节省研发成本。第一步，在检索到的文献和标准基础上，确定分析方法开发的雏形：色谱柱的型号、流动相的组成、柱温、流速、检测波长；第二步，测试供试品的溶解度和最大吸收波长，初步拟定供试品的制备方法，拟定的浓度可以使供试品的杂质有效检出。第三步，通过供试品加标试验，结合强制降解试验，选择代表性样品考察洗脱程序，柱温、流速等，当出现选择性接近的组分，考虑更换色谱柱的型号等。在方法开发过程中，单因素变化，可变化参数可以大幅度改变考察趋势。另外，其他的一些降本方法，如，杂质谱的分析，在生产工艺的基础上，分析得到的可能副产物，中间体，降解产物等初步用于杂质定位及杂质清除率试验设计的，在采购相关杂质对照品时，可少量购买。
第二、 方法学验证或方法确认环节，以API的质量控制为例，API的起始物料、中间体、异构体和成品均需要采取必要的控制策略，其中有关物质方法和含量方法多采用液相的方法，方法均需要验证或确认。本工作阶段涉及的主要成本包括对照品的成本和时间成本，如何能节省对照品的成本，同时又能保证拟定的质量控制方法专属、准确、灵敏呢？那么，试验设计的角度可以从定量方法的选择上出发，如有关物质中杂质定量检测，常用的定量方法包括外标法、标准曲线法、主成分自身对照法、加校正因子的主成分自身对照法、面积归一化法和内标法等，很显然，外标法和标准曲线法中需要对照品的用量是比较多的，而主成分自身对照法是消耗对照品最少的方法，但是如果待验证的方法中的特定杂质的校正因子偏离出0.9-1.1，那么需要采取加校正因子的主成分自身对照法进行定量，然而校正因子偏离出0.5-2.0时，不推荐采用加校正因子的主成分自身对照法，需要采用外标法进行定量。在中间体的有关物质控制方法中，可选择面积归一化法或加校正因子的面积归一化法进行定量。在选定定量方法之后，对照品的溶液稳定性考察是必要的，并不是仅仅考察了方法学验证或者确认的时间范围内就可以结束了，而是可以考察长期的冰箱中的溶液稳定性，这样同样可以减少对照品的使用次数。那么时间成本如何通过试验设计呢？在本环节中的时间成本为验证或确认的用时，如果某个验证项目如准确度在验证期间出现偏差就需要调查原因，重新验证，这样一来就需要消耗一定的时间，那么节省时间成本的方法可首先总结方法开发过程，分析方法的风险因素，进行必要的预验证，这样可以极大的保证方法学验证或确认的顺利进行。
第三，方法学转移环节，身经百战的研发员清晰的知道经过验证的方法并不是万无一失，在转移的时候总会暴露出意想不到的偏差，那么，方法学转移的环节中的最大成本是什么呢，变化莫测的偏差是重头戏吧。那么规避这种成本风险的方法重点就是转移过程中的SOP和转移方和接收方的实际操作人员之间的有效沟通，因为试验细节不会体现在标准和方法中，必要的部分写在SOP中，一些操作习惯是需要双方有效沟通实现的。
第四，分析方法用于样品检验中，已经到了药品研发的稳定性检验和生产中的样品检验中的阶段了，本阶段的降本增效设计法，可通过工作对照品的标定的方法进行实现，同时，存在有效的措施使色谱柱再生也是好的降本增效办法，可以极大的节省了检验成本。
综上，源于设计的不仅仅是质量，增强分析方法生命周期中的各环节中的降本意识，缜密的试验设计可以极大程度的实现降本增效，希望以上的一些药物研发中的心得体会可以给广大同行的工作起到一点提示。
