在开发新药时，充分研究药物活性成分的理化性质是至关重要的，包括可溶性、溶解速率、稳定性、渗透性、压片性和生物利用度等方面。大约 90%的药物活性成分属于 BSC II 及 IV 类。目前有多种可用于研究这类化合物固态性质的分析工具，例如传统的 X 射线衍射、热分析法、固体核磁共振、傅里叶变换红外光谱和拉曼光谱技术等。
本文概述了目前固态药物研究中使用的最新技术，包括晶体结构预测技术（Crystal Structure Prediction，CSP）、固体核磁共振技术（solid-state NMR，SSNMR）以及同步辐射 X 射线衍射（Synchrotron XRD，SXRD）技术。对这些技术的优点进行了归纳总结。这些技术的联用或单独应用可以帮助我们的研发人员更高效地解决实际问题，加速制剂开发进程。
晶体结构预测（CSP）技术
CSP技术是一种主要寻找最具热力学稳定性的晶体结构的方法，它能够在没有任何实验信息的情况下确定固体中能量最有利的晶体排列。晶体结构预测方法广泛应用于预测许多有机小分子（如甲醇、丙醇、苯和对苯二甲酸）和药学相关分子（如雌酮和茶碱）的晶体结构。在相关研究中，通过系统搜索方法，获得了实验得到的无水茶碱的两种实验晶体结构。这些结构在晶格能量、各向同性原子-原子近似计算和 X 射线衍射图与实验数据拟合方面无法区分。然而，通过使用分布式多极分子间电位对晶格能量超表面进行更复杂的分析，可以区分这两种结构的稳定性，并最终预测出与实验得到的无水茶碱多晶型类似的最稳定结构。
此外，结合 X 射线衍射（XRD）和计算机模拟技术，研究人员可以选择最稳定的药物晶型，并预测其在不同条件下的稳定性和物化性质。XRD 是一种常用的表征晶体结构的技术，通过测量 X 射线在晶体中的衍射情况来确定晶体结构的空间排列。现在，XRD 技术已经能够实现高精度的晶体结构表征，并且可以与计算机模拟技术结合使用，以预测药物晶型的稳定性和结构特征。通过这种方法，研究人员能够更好地理解药物晶型的性质，为药物研发和制剂开发提供重要的指导和帮助。
固体核磁共振（SSNMR）技术
SSNMR技术是一种非破坏性和无侵入性的分析技术，在药物领域得到广泛应用，它可以用于表征药物晶型的分子结构、动力学和稳定性。相比传统的液态 NMR 技术，SSNMR 技术在分析固体中分子间相互作用力和动态行为方面具有特殊优势。通过 SSNMR 技术，研究人员可以确定药物晶型中分子的相互作用方式和动态变化，从而更好地了解晶型的稳定性和物理特性，SSNMR 技术提供了许多关于固态药物的信息，如短程无序的状态、氢键性质、盐或共晶特征、水或溶剂分子的存在、晶胞中独立分子的数量以及晶体不对称单元中分子的数量等。
与其它分析方法相比，核磁共振在氢氮测量方面具有以下优点：
固体核磁共振技术对样品形态（如微晶和无定形）的限制较少，可以获得高分辨率的光谱。
固体核磁共振技术能够精确定位氢原子的位置，而传统的 X 射线衍射或电子衍射往往难以实现这一点。
氢氮之间的距离对于深入了解化合物的结构和动力学非常重要，这种距离可以通过固体核磁共振测定 H-N 偶极耦合来获得，该偶极耦合与 H-N 距离的立方成反比。通过测量距离，可以清晰地区分共晶和盐型药物。固体 NMR 技术在研究药物晶型、药物结构与性质之间的关系方面提供了有价值的信息。
同步辐射 X 射线衍射（SXRD）技术
SXRD 技术是一种高级别的 X 射线衍射技术，可提供高强度和高分辨率的 X 射线，用于研究晶体结构和晶型转变过程。该技术可以在不同温度和湿度条件下进行实验，并可跟踪晶型的演化过程。SXRD 技术还可通过处理 X 射线衍射光谱图像提取出微小结构的信息，以确定药物晶型的结构和性质。
自 20 世纪 90 年代初以来，同步辐射在制药应用中已逐渐得到探索。其许多优势包括：
需要非常小的样本量。
具有高灵敏度，可以分析微量成分。
具有非常高的时间和角度(2θ )分辨率，适用于原位、非环境和时间解析分析的首选。
提供高质量的数据，在无法获得适当单晶的情况下，可作为单晶衍射的有价值替代方法。
具备表征大单位细胞（如蛋白质和生物分子）材料的能力。
通过在探测器中以透射模式采集整个衍射图案，能够最小化由择优取向引起的误差。
SXRD 技术在原料药和药物中的应用包括原料药的表征和定量，为药品研究、开发、生产和生命周期管理提供有力工具。目前已经探索了该技术用于相纯度/微量杂质的鉴定，以及原料药/辅料的表征、制剂开发和辅料筛选，原料药的制造工艺（如结晶）和剂型的优化以及稳定性研究。SXRD技术在药物领域具有广阔的应用前景。
结论
药物固态技术的不断发展使得研究人员能够显著减少检测和实验所需的时间，并提高所获得结果的准确性，除了传统的研究内容之外，这些技术还扩大了解决问题的范围。然而，每种技术都有其适合的研究内容，研究人员应根据实际情况选择合适的技术来全面评估项目需求。在必要的情况下，可以选择多种技术联用，以减少研究中的风险和不确定性，从而确保药物的成功研发。因此，研究人员应密切关注药物固态技术的发展，并灵活运用各种技术以满足研究的要求。
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