摘要
研究者是临床试验的关键主体，是临床试验的实施者及试验质量、受试者权益和安全的直接责任人。本文梳理了近年来美国、欧盟对药物临床试验研究者的监管情况，结合我国药品注册现场核查和临床试验机构日常监管工作中发现的问题，分析国内临床试验研究者监管现状，从监管模式、缺陷的分类管理和监管措施、监管机构合作和后续工作方向等方面探讨对我国药物临床试验监管工作的启示。
近年来，随着我国药物研发能力的不断增强，我国开展的临床研究数量呈递增趋势。研究者是临床试验的实施者，是临床试验质量及受试者安全和权益的直接责任人，是临床试验的关键主体。国际人用药品注册技术协调会(ICH)药物临床试验质量管理规范（good clinical practice, GCP）对研究者职责有13方面内容要求，分别为研究者的资格和协议、足够的资源、受试者的医疗保健、与机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)的交流、对试验方案的依从性、试验用药品、随机化程序和破盲、试验受试者的知情同意、记录和报告、进展报告、安全性报告、试验中止或暂停、研究者的最终报告[1]。我国新版《药物临床试验质量管理规范》中第四章节对研究者有13项条款的内容要求[2]。研究者具有临床试验分工授权及监督职责，应当监管所有研究人员执行试验方案，并实施临床试验质量管理，确保源数据真实可靠。本文通过梳理美国和欧盟对临床试验研究者的监管情况，结合我国药品注册现场核查和临床试验机构日常监管工作中发现的问题，分析国内临床试验研究者监管的现状和相关启示，为我国药物临床试验研究者监管相关工作提供参考。
美国对临床试验研究者的监管
1、生物研究监测计划（bioresearch monitoring, BIMO）
1977年美国食品和药物管理局（FDA）建立了BIMO[3]。BIMO是现场检查和数据审查综合计划，全方面监测由FDA监管的研究的开展和报告等情况，核实提交给FDA以支持研究或上市申请的临床研究数据的准确性和可靠性，评估其是否遵守法定要求和FDA关于进行临床研究的法规，包括知情同意和伦理审查的规定，并确保参与研究的受试者及动物的权利、安全和福利得到保护。目前，BIMO计划通过在美国境内和境外实施该机构七个中心的合规项目，每年约进行1000多次检查。
BIMO按检查对象分为对研究者、申办者、申办研究者（sponsor investigator）、生物样本检测实验室等进行检查，旨在发现并评估研究过程的合规性及数据和结果的可靠性方面存在的问题，并根据问题的严重程度对相关方采取相应的处罚措施[3，4]。检查员在现场检查中发现有违反法规要求的缺陷，会与被检查单位进行沟通，而后将其列入FDA483表格，在现场检查结束时当场签发，并以此书面告知被检查对象。2021年BIMO项目年报显示共发布133封483表，发现问题249条，平均每次检查发现问题1.9条，涉及63项法规条款；2020年BIMO项目共发布98封483表，发现问题221条，平均每次检查发现问题2.3条，涉及79项法规条款。排名前三的问题均为方案违背、病史记录不完整、药物发放记录不完整。
BIMO检查结束后，检查员一般会在30个工作日内完成并递交检查报告，再由发起检查的各中心完成最终检查结果的分级，包括无需行动（no action indicated，NAI）、自愿整改（voluntary action indicated，VAI）和官方行动（official action indicated，OAI）三种。NAI表示没有发现违反FDA监管要求的行为；VAI表示发现了违规行为，但这些违规行为还未严重到需要FDA采取行动的程度；OAI表明发现的违规行为对受试者权利、安全和福祉产生了重大影响，和/或严重损害了数据可靠性[4，5]。
根据FDA药品评价与研究中心(CDER）科学调查办公室和研究诚信与监督办公室(OSI/OSIS)的年报，BIMO检查对象中研究者占半数或以上[6]。2021年BIMO检查共654次，研究者399次，占61%；2020年、2019年、2018年检查对象中研究者的比例分别为52.7%（338/641次）、50.83%（515/1013）和52.22%（551/1055）。据OSI/OSIS统计分析，2021年399次对研究者的检查中数据核查占82%，有因检查占18%。BIMO项目年报显示2021年针对研究者的检查结论中NAI、VAI和OAI分别为350、82、5次[7]，2020年分别为430、110、5次，2019年分别为592、184、3次，2018年分别为651、244、1次[8]。近三年BIMO在研究者检查中发现的主要问题是：未按照研究计划执行，违背临床试验方案；病史记录不完整和/或病历记录不准确；未充分履行职责和/或对试验药物的管理问题；未能遵守FDA1572表格要求、受试者保护不充分、知情同意问题；安全报告、未报告和/或记录不良事件；不符合《美国联邦法规》第21篇第56部分(IRB审查)要求等。
2、研究者监管的措施与处罚
根据相关法规，进行药物临床试验的申办者必须为每个临床研究者提交一份完整的FDA1572表格。1572表记录了研究者资格、承诺在临床研究实施期间遵守FDA法规，以及临床试验地点等信息。FDA1572表由研究者签署，代表研究者已做出了法律意义的承诺。表格提交给FDA后，研究人员将被列入公开的生物研究监测信息系统（bioresearch monitoring information system, BMIS）数据库[9]。
当FDA根据检查结果做出OAI决定时，生物研究监测司会基于问题的严重程度发出无标题信函（untitled letter，UL）、警告信（warning letter，WL）或启动取消资格程序和解释机会的通知（notice of initiation of disqualification proceedings and opportunity to explain，NIDPOE）。如果FDA认为可以通过专项行动纠正违规行为，并且遵循纠正行动计划极有可能防止将来发生类似或其他违规行为，则可以发布WL。UL用于不符合WL监管范围的违规行为。UL和WL旨在表明FDA的立场，但并不表示FDA会采取进一步的执法行动，其目的是为了实现自愿遵守合规，即期望大多数公司和个人自愿遵守法规并采取纠正措施，以防止再次出现偏差。NIDPOE仅适用于研究者和申办研究者。当研究者反复或故意不遵守FDA法规、反复或故意向FDA或申办者提交虚假信息时，FDA将会发出NIDPOE，书面告知研究者正在启动行政程序以确定是否应根据监管规定取消其接受研究产品的资格[10]。如果研究者对NIDPOE做出回应解释，FDA可终止取消资格程序；如果研究者未能回应NIDPOE或者解释未被接受，FDA将发送听证机会通知（notice of opportunity for hearing，NOOH），为研究者提供举行听证的机会。正在或已经被取消研究者资格的行政诉讼人员名单会公布在FDA网站，并注明该诉讼的当前状态，相关的FDA监管文件（如NIDPOE、NOOH、主审官报告、专员决定）也会提供相应链接[11]。
检查结果被归类为OAI后，FDA可以通过后续检查或调查等方式继续监测检查对象。FDA-CDER在2010年至2015年期间发出的2248封GCP信函中，有1942封（86.39%）是发给研究者的；而104封OAI信中，有95封（91.3%）发送给研究者，未向任何合同研究组织(CRO)发送OAI信[12]。大多数OAI信函是有因检查后发出的，涉及206项违规问题，排名前三的是违背计划方案（73项）、记录问题（68项）和知情同意（16项）。在跟踪检查中发现，超过三分之二的研究者在收到OAI信后未再进行CDER监管的临床试验(CDER-regulated clinical trial, CRCTs)；在继续开展CRCTs的27名研究者中未发生再次发送OAI信的情况，后续检查结果中NAI占59%，VAI占41%，大多数VAI（64%）是重复的但并不明显的违规行为[12]。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行对各国的检查工作均产生了较大的影响，FDA保留了关键检查任务及高优先级国内检查任务，暂时推迟了常规监督检查任务和非优先级有因检查任务。鉴于疫情的不确定性，FDA按照基本、最好、最坏设想三种情况来考虑工作计划[13]，且将加强优化替代监督检查工具。
欧盟对临床试验研究者的监管
欧盟药物临床试验检查分为由欧洲药品管理局（EMA）实施的检查和欧盟各成员国实施的检查两类，检查类型有常规检查和非常规检查（即有因检查）[14，15]。EMA的GCP检查结束后，根据对受试者的权益、安全、健康和数据的质量、完整性的影响程度，将检查缺陷划分为严重缺陷（critical）、主要缺陷（major）和一般缺陷（minor），并采取不同的处理措施。基于检查发现缺陷，对试验药物风险获益的影响程度划分为“很可能”、“可能”和“不太可能”[16]。如果检查结果不符合GCP或数据被认定为无效，人用药委员会（CHMP）将采取包括拒绝上市申请或拒绝增加适应症等必要的行政措施。与受试者的权益、安全或健康有关的重大伦理问题，如不符合基本伦理要求、未取得受试者的知情同意或严重不良事件报告时限超期等，即使是未直接影响试验药物风险获益的评估，也可能导致注册申请的不批准。
根据年报[17]，2019年CHMP共发起120次GCP检查，共记录了1491条检查发现的缺陷，包括严重缺陷151条，主要缺陷807条，一般缺陷533条。有关研究者的检查78次，占检查总数的65.0%；发现缺陷919条，占缺陷总数61.6%，其中严重缺陷55条，主要缺陷470条，一般缺陷394条。根据GCP检查员工作组(IWG)商定的调查结果，检查发现的缺陷按十个类别归类：共性问题、试验管理（申办方）、研究中心、试验用药物（IMP）、计算机系统、知情同意书、实验室/技术设施、受试者保护、IEC/IRB和其他。
研究者检查中发现共性问题440条，分别为合同/协议59条、数据直接访问8条、必需文件147条、设施设备58条、组织和人员62条、资格/培训82条、随机/盲法/IMP码10条、标准操作程序（SOP）43条、源文件107条。发现研究中心问题143条，分别是方案符合性-安全报告59条、方案符合性-其他33条、CRF/日记报告22条、方案符合性-入排标准19条和方案符合性-疗效评估10条。方案符合性-安全报告问题有：安全性信息管理不一致、不良事件评估不一致、SUSAR报告内容不一致（时间和方式）等。方案符合性-其他问题有：与试验方案、程序和评估相关的不一致，未严格遵守与患者就诊和研究相关的内容，现场文件完整性方面的缺陷。CRF/日记报告问题有：CRF中报告的数据缺乏准确性、完整性和及时性，源数据与CRF中输入的数据之间存在差异，CRF中缺少相关信息。方案符合性-入排标准问题有：受试者筛选方面的缺陷，未遵循方案实施额外的筛选程序和入排标准。方案符合性-疗效评估问题有：在数据收集未遵守方案，不合格人员参加试验，所用问卷不一致。多数CHMP要求的检查是涉及两个以上成员国检查员的联合检查。由于检查资源有限，2019年只有一个会员国进行了10次检查[18]。在集中程序背景下，在欧盟以外国家进行的欧盟GCP检查时会邀请观察员进行观察。
EMA发布了2021-2023GCP IWG三年工作计划[19]，该计划是以EMA科学监管战略（Regulatory Scientific Strategy）为重点而制定的，特别强调促进欧盟的创新临床试验，以及未来对GCP检查的验证。该计划认为实现GCP检查的现代化，需加强整个欧盟范围内GCP检查的进行和报告的协调，讨论具体的GCP检查相关问题，并商定共同解决方法。
国内临床试验研究者的监管现状
我国《药品管理法》[20]第一百零三条规定：“药品监督管理部门应当对药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等遵守药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范、药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等情况进行检查，监督其持续符合法定要求”。《药物临床试验机构管理规定》[21]第四条指出：“药品监督管理部门、卫生健康主管部门根据各自职责负责药物临床试验机构的监督管理工作”。药物临床试验机构是药物临床试验中受试者权益保护的责任主体。伦理委员会负责审查药物临床试验方案的科学性和伦理合理性，审核和监督药物临床试验研究者的资质。主要研究者应当监督药物临床试验实施及各研究人员履行其工作职责的情况，并采取措施实施药物临床试验的质量管理，确保数据的可靠、准确。目前我国尚未开展针对研究者的专项监管工作，对于研究者是否遵循GCP的监管主要体现在国家药品注册现场核查和省级药物临床试验机构的日常监督检查等工作中。
药物临床试验的药品注册现场核查是对注册申报资料与临床试验的原始记录和文件的核对和/或实地确证，评价试验实施、数据记录和结果报告是否符合试验方案和药物临床试验相关法规，核实相关申报资料的真实性、一致性，同时关注受试者保护[22]。根据2021年度药品检查工作报告[23]，药物临床试验数据核查中发现的主要问题有：原始病历记录不详细、不完整，方案偏离未报告，个别量表的填写和修改不规范，试验用药的记录不准确，安全性信息记录不完整，合并用药记录不全等。
《药物临床试验机构管理规定》第十九条规定，省级药品监督管理部门、省级卫生健康主管部门根据药物临床试验机构自我评估情况、开展药物临床试验情况、既往监督检查情况等，依据职责组织对本行政区域内药物临床试验机构开展日常监督检查。对于新备案的药物临床试验机构或者增加临床试验专业、地址变更的，应当在60个工作日内开展首次监督检查。现行法规对药物临床试验机构管理能力提出了更高要求，日常监督检查发现的问题提示我们需要持续关注对机构体系建设的监管，严格项目质量管理，强化机构和研究者的主体责任意识。以上海市为例，近三年在日常监督检查的项目抽查中，发现问题发生频率较高的有：原始记录不完整、试验用药品管理过程与记录、不良事件的记录及判断、伦理审查问题等。检查发现的问题暴露出研究者责任意识还需要加强和培训，鼓励研究者在临床试验项目实施中投入更多精力履行职责，确保数据真实、可靠、完整。无论是药物临床试验的药品注册现场核查还是日常监督检查，发现药物临床试验机构未遵守GCP相关规定的，依照《药品管理法》第一百二十六条规定处罚。
对我国临床试验监管工作的启示
临床试验机构由资格认定制改为备案制是国家深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的重大改革措施。我国现行GCP[2]共9章83条，其中第4章共13条专门规定了研究者的职责，对研究者的职责要求贯穿于现行GCP的大部分章节中。研究者在保护受试者权益、保障临床试验过程规范和结果科学可信等方面有着不可替代的重要作用，也是临床试验质量监管的核心和基础。
1、监管模式
我国GCP监管的相关检查包括药物临床试验数据核查和GCP日常监督检查，均是以临床试验机构为核查/检查对象，尚未开展以临床试验各责任方如研究者、IRB、申办者和CRO等为检查对象的检查工作。与我国GCP监管检查模式不同，EMA和FDA在GCP监管检查工作中，以药物临床试验各方为检查对象，并且在近年来的工作实践中以研究者为检查对象的比例最高。我国GCP监督检查虽仅以临床试验机构为检查对象，但研究者是机构的工作人员，也是临床试验的关键主体，以机构为对象的监管检查工作与对研究者的监管检查密不可分。另外，临床试验机构备案后的首次监督检查是我国落实药物临床试验机构备案管理的重要措施，符合现阶段药品研发产业发展的规律。随着我国药品研发创新活力不断提升和临床试验的发展，GCP检查重点从关注临床试验数据真实性转向更关注数据可靠性，同时随着监管力量的加强和监管水平的提升，我国GCP监管模式及监管体系将进一步完善和发展。
2、缺陷的分类管理和监管措施
EMA和FDA均对检查发现的问题进行分类，且对严重违反法规要求的研究者实施行政惩罚措施。通过EMA和FDA检查工作的报告可以看出，监管机构对检查工作获得的数据进行了多维度分析，重点对发现问题进行了总结，并进行逐年对比。EMA和FDA均建立了完善的药物临床试验检查工作的法律依据、工作程序、操作手册等相关文件，在检查目标、范围、重点关注点、风险点、缺陷的分类管理模式等方面对我国药物临床试验注册核查工作均有重要启示作用。
我国药品注册现场核查以及临床试验机构日常监督等检查中将发现问题均统称为发现问题项，并未进行分级归类；对于发现问题的后续处理，由被检查/核查机构对发现问题进行整改回复为主，尚未建立分级惩处措施，GCP检查工作的成效有待提高。
3、监管机构合作
随着全球化的临床试验发展和临床试验中心数量不断增加，复杂、动态的临床试验设计和实施可能需要新的方法来保证数据完整性。为了加快产品审批流程和提高上市申请效率，国际GCP合作是确保充分监管和数据完整性评估的重要因素。FDA、EMA、日本药品和医疗器械管理局（PMDA）、英国药品和保健产品监管机构（MHRA）以及加拿大卫生部建立了合作关系，优化临床试验监管资源和监管效率[24]。国际GCP合作工作包括开展GCP合作检查，通过检查共享协议来共享检查意见和结果，召开联合会议讨论临床试验中的数据完整性问题，向外部利益相关者（包括临床研究者和行业）分享与GCP合规性有关的知识和最佳实践，编写联合出版物等。COVID-19大流行使得临床试验的开展必须具有灵活性，并加速了临床试验领域的变化。展望未来，利用创新工具和方法进行试验设计、实施和检查将非常重要。
4、后续工作方向
随着我国生物医药产业的快速发展和药品审评审批制度改革的深化，监管部门将不断面临新的挑战，我国药物临床试验的监管体系也处于逐渐完善的阶段。在临床试验监管方面，我国需持续推动临床试验机构、研究者、申办者落实主体责任；以监管促发展，提升临床试验机构的质量管理体系建设；促进临床试验机构加强对研究者团队的质量监管，如落实评估项目风险等级，持续对研究者团队进行培训，规范GCP意识，明确CRC团队的质量监管；加强研究者规范履责，持续提高我国临床试验的质量。建议监管机构可结合国内外药品研发动态，遵循药物临床试验发展的内在规律，对GCP检查中关注的问题进行多维度分析和分类整理，进一步提高检查工作的合规性、科学性，提升检查员综合能力，加强临床试验相关监管科学研究，为安全有效的药物上市提供可靠依据，促进医药产业发展。
参考文献：《中国新药与临床杂志》2023年
