1. 根据致突变性和致癌性对杂质进行分类及控制
二、 基因毒性杂质判断及限度计算方法
1. 判断是否为基因毒性杂质
1.1 通过警示结构判断
判断杂质是否有“关注队列”中的结构，包括黄曲霉毒素类、N-亚硝基化合物以及烷基氧化偶氮基化合物。
1.2 通过ECHA/CEBS网站判断
1.2.1ECHA网站查询
1）网页搜索ECHA。
2）输入化合物CAS号/英文名称搜索。
3）点击化合物英文名称，进入详情页。
4）点击物质说明书。
5）查看：毒理学信息—遗传毒性。
6）查看结果：positive（有基因毒性），negative（无基因毒性）。
1.2.2 CEBS网站查询
1）搜索网址：https://manticore.niehs.nih.gov/cebssearch ，输入化合物CAS号或英文名称搜索。
2）点击生物测定基因毒性结论。
3）在“Chemical Name”搜索框中输入化合物英文名称或在“CASRN” 搜索框中输入化合物CAS号，进行搜索。
4）在搜索结果中点击下载excel表。
5）查看结果。
1.3 CPDB数据库查询TD50、PubChem数据库查询LD50
1.3.1CPDB网站查询TD50
1）搜索网址：https://www.toxinfo.io/进入，在搜索框中输入化合物CAS号或英文名称。
2）点击化合物CAS号。
3）点击CPDB项下化合物名称。
4）查看结果。
1.3.2查询LD50
1）通过网址：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 进入，输入化合物CAS号或者药物英文名称。
2）点击 “summary”。
3）点击“Toxicity”。
4）查看结果。
2. 基因毒性杂质限度计算方法
2.1PDE（每日允许暴露量）方法
2.1.1计算公式：可接受限度（ppm）=1000*PDE（mg/day）/每日最大剂量（mg）
2.1.2可通过文献检索获得杂质的PDE值。
2.1.3有实际阈值数据的致突变杂质，根据未观察到作用剂量（NOEL）或观察到作用的最低水平（LOEL）计算可接受的最大日剂量（PDE）。（PDE首选用NOEL得出计算。如果没有NOEL值，可用LOEL。）
计算公式：PDE=NOEL(或LOEL)*体重调节/（F1*F2*F3*F4*F5）
校正因子（F1、F2、F3、F4、F5）的相关说明参见残留溶剂指导原则(ICH Q3C)，体重调整假设任何成年人的体重为50kg（不论性别），如果专供儿童使用的处方中含有溶剂，针对较轻的体重进行调整或许是合适的。
2.2通过LD50计算NOEL
2.2.1计算公式：NOEL=LD50/2000
PDE=NOEL*50kg/（F1*F2*F3*F4*F5）
基因毒性杂质可接受限度（ppm）=1000*PDE/最大日服用剂量
举例：NEIPA（N-亚硝基二异丙胺）：CPDB数据库中未收载NEIPA的毒性数据，通过查询美国国家药品图书馆网站中PubChem数据库，得到NEIPA的大鼠经口给药LD50为1100mg/kg。
计算：NOEL（无可见影响水平）=LD50/2000=1100/2000=0.55mg/kg/天
PDE=0.55mg/kg/天*50kg/（5*10*10*10*1）=5.5µg/天（由于NOEL系由大鼠经口LD50计算而来，可知F1为5，F2为10，F3为10，F4为10，F5为1），NEIPA（N-亚硝基二异丙胺）限度(ppm)=5.5µg/天/32mg*103≈170ppm。
2.3由TD50计算PDE
TD50即根据导致50%肿瘤发生率的给药剂量线性外推法来计算化合物特异性的可接受摄入量。TD50线性外推法即通过啮齿类动物致癌性数据来计算杂质的可接受摄入量。如采用TD50值的1/50000作为摄入量，即相当于终生潜在发生肿瘤的风险为十万分之一。
每日可接受摄入量（ADI）=TD50/50000*50kg
举例：环氧乙烷
根据致癌性数据库（CPDB数据库官方名称），环氧乙烷的TD50为21.3mg/kg/天（大鼠）和63.7mg/kg/天（小鼠）。在计算可接受摄入量时，采用了剂量较低的大鼠值（即更保守）。
为推导十万分之一致癌率的剂量，将该值除以50000：
21.3mg/kg÷50000=0.42ug/kg
推导人类每日总摄入量：
0.42ug/kg/日×50kg体重=21.3ug/人/天
因此，终生每日服用21.3ug环氧乙烷对应十万分之一的理论致癌风险，也是环氧乙烷在原料药中作为杂质存在时的可接受摄入值。
2.4 TTC（可接受风险的摄入量）法
TTC方法一般用于长期治疗用（＞10年）药物中存在且无致癌性数据（2类和3类）的致突变杂质。
基于TTC计算可接受摄入量时，单个致突变杂质每人每天摄入1.5ug时其风险认为是可以忽略的。
基因毒性杂质限度（ppm）=TTC(ug/day)/MDD(最大日服用剂量) (g/day)
2.5含有多个遗传毒性杂质的限度要求
如果有3个或更多的2类或3类杂质，应按下表制定总致突变杂质限度。（只有订入原料药质量标准中的2类或3类杂质应计入总限度）
不应计入杂质总限度的情况：
1.复方药品，每种活性成分应单独制定限度。
2.已具有可接受摄入限度的特定化合物（1类），不应计入2类和3类杂质总限度。
3.制剂中形成的降解产物应单独控制，不应计入总限度。
三、 一般杂质限度要求
1. 原料普通杂质限度
2. 制剂普通杂质（降解杂质）限度
四、 常见残留溶剂限度要求
五、 元素杂质限度要求
