摘要
目的：通过介绍国际药品风险最小化评价研究（pharmaceutical risk minimization evaluation studies, RIMES）报告规范（RIMES 报告规范）条目并开展实例解读，帮助实施者和读者更好理解并应用 RIMES 清单工具。
方法：总结药品风险最小化项目的特点及研究现状，同时基于翻译完整过程（translation integrity procedure , TIP）经过前向、后向对译等多环节，完成 RIMES 清单翻译并开展实例解读。
结果：梳理 RIMES 清单所包含的关键信息、研究设计、实施和评价等 4 个维度共 43 个条目。
结论：随着全球药物警戒管理机构进一步的推行，RIMES 报告规范将为 RIMES 提供重要的框架指导。
引言
药品风险最小化项目作为药物警戒的重要实践活动之一，其实践效果评估对判断药物安全获益尤为重要。2005 年美国食品药品监督管理局（FDA）最早提出风险最小化概念 [1]，而后经多国发展与演变。我国 2019 年实施的《中华人民共和国药品管理法》[2] 明确药品上市许可持有人应当制定药品风险管理计划，2021 年 12 月 1 日，我国首部《药物警戒质量管理规范》[3] 正式实施，进一步细化了药品上市许可持有人开展药品风险管理计划所需开展风险控制措施的具体内容。为更好地指导药品上市持有人撰写风险控制措施的评估报告，规范监管部门开展报告的评价，本文主要围绕国际现已发表的药品风险最小化评价研究（pharmaceutical risk minimization evaluation studies, RIMES）报告规范，从RIMES 清单制作背景、制作过程，内容及应用实例等方面展开介绍。
一、RIMES 清单制作背景
1.1 药品风险最小化项目
在药品监管领域，药品批准上市是其风险获益的权衡，从而达到获益最优。降低药品风险，使风险最小化一直是药物警戒实践活动的重要目标之一。2007 年 FDA 发布《食品药品管理局修正法案》（FDAAA）中明确授权由 FDA 作为实施主体开展和推进风险评估和缓解策略（risk evaluation and mitigationstrategy, REMS）[4]。REMS 的目标是确保药品的获益超过其风险。对于那些仅依靠药品说明书提示不能有效降低严重风险的药品，FDA 要求药品上市许可持有人制定并实施 REMS，如提供专门面向患者的用药指南和通俗易懂的药品说明书，分别开展针对卫生服务专业人员和患者的安全信息沟通，确保落实安全用药的重要措施以及与其配套的执行系统。同时，药品上市许可持有人须提交 1 份针对该策略开展效果评估的时间表，至少应包括 REMS 批准后的18 个月、3 年等定期评估的时间点 [4-7]。
欧盟于 2005 年引入风险管理计划（risk management plans, RMPs），并在 2012 年由欧洲药品管理局通过制定药物警戒指南和法规将风险最小化措施（riskminimization measures，RMMs）赋予法律效力。与FDA 针对特定产品开展 REMS 有所不同，欧盟的常规RMMs 适用于所有药品，包括修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格，改变药品管理状态等。当常规 RMMs 措施不充分时，需要开展附加风险最小化措施（additional risk minimization measures, ARMMs），以降低潜在的用药风险，主要包括针对患者和医疗服务专业人员的沟通和教育材料，药品使用环节的限制、患者登记等。需要紧急控制的，可采取暂停药品生产、销售及召回等 [8-9]。另外，在 2010 年欧盟颁布新修订的 2010/84/EU 指令中明确要求药品上市许可持有人应监测针对上市后药品开展 ARMMs 并评价其实施效果 [10]。其他监管机构，如加拿大卫生部和韩国食品药品安全部可接受由欧盟格式提交的 RMPs，并概述了需提交 RMPs 的具体规范要求 [11-12]。值得注意的是，各国药物风险管理项目在演变发展过程中所使用的名词有所差异，鉴于本文旨在解读 RIMES 报告规范相关内容，本文主体使用“药品风险最小化项目”一词。
1.2 药品风险最小化项目特点
药品风险最小化项目作为一种复杂干预，干预措施可能会作用于包括卫生服务专业人员、患者、看护人员等多重受众群体，具有多种措施及其配套执行系统（如针对医疗保健专业人员开展风险沟通、培训，对处方某药物的专业人员进行认证等），跨越多个社会生态层（如涉及从个体患者到医疗系统等多个层级），实施过程涉及多个实施具体干预措施的人员（如医生、药师等），并且风险措施涉及在多种场景（如住院、门诊、家庭等）和不同地理区域（如地区、国家、城市、农村）实施。药品风险最小化的主体负责人为药品上市许可持有人，即药品上市许可持有人须负责某特定药品风险最小化项目的设计、实施和评估。但通常情况下，由于这项干预的复杂性，药品上市许可持有人必须依赖卫生服务专业人员或第三方（如继续医学教育提供者）来实施实际的干预措施 [13]。
1.3 RIMES 报告现状
随着风险最小化概念在全球的不断推广，监测RMMs 的效果已成为众多药品监管部门和药品上市许可持有人开展药物警戒实践活动的重点之一 [7,14-15]。参考公共卫生干预研究的重要分支学科，即实施性科学的循证原则与最佳实践方法，针对药品风险最小化干预所具有的复杂性等特点，开展药品风险最小化效果评价研究需重点关注干预设计、干预实施与传播、评价方法与结果等方面 [16]。RIMES 干预设计需考虑外部环境（如外部资源和干预对象的需求、外部政策激励措施等），同时需结合干预实施方的内部环境（如机构特征、机构成员网络和沟通、内部文化、干预环境）及与干预相关的知识、信念等个体特征 [17]。研究设计通常采用非干预性研究设计，如观察性研究、中断时间序列、混合研究等。在干预正式实施前通常会开展预实验，以确定最初设计的干预措施中哪些组分需要调整，从而进行修改并针对修改后的干预措施进行测试。正式实施干预时，数据收集过程可采用定性访谈与定量信息收集（如采用问卷调查等）相结合的混合研方法。这类实施性研究的效果评价指标包括可接受性、覆盖程度、采用度、保真性、实施成本和可持续性等 [18]。
然而，到目前为止，已发表的经同行评议的药品风险最小化效果评价研究远远少于目前为止已开展的相关研究数量。针对已发表的文章，其报告的方法与结果间存在的不一致情况或缺少主要评价内容的报告，导致在合理评价各研究的方法学质量和解释结果过程中存在困难，在一定程度上限制了药品监管部门对于项目实际能否改善药物安全获益的决策判断 [16-19]。已发表系统综述指出，现有 RIMES 中尚缺少或报告不充分的内容主要包括：①未能明确风险最小化干预的相关因果机制及其与短期、中期和长期预期结果的关系；②关于实施过程和实施干预的医疗环境的信息不足；③研究预期的干预目标与选定的效果评价方法之间的相关性较差；④缺乏预先定义判断干预成功的阈值 [20]。近年来，越来越多的学者呼吁改善此类研究证据的报告质量 [21]。然而，现有各类研究结果的报告规范清单在用于评估RIMES 的报告质量仍存在以下局限性：①现有报告清单较少针对 RIMES 常使用的几种非干预性研究设计（如观察性研究、中断时间序列、结合定性和定量研究的混合研究等）；②现有报告清单较少要求研究报告阐明选择具体风险最小化措施的原因、项目实施背景和过程评价等。而药品 RIMES 是在真实世界环境中开展，其参与者与实施过程受多种因素影响，过程评价涉及多个方面，需针对具体项目实施环境和过程进行说明 [22-23]。
二、RIMES 清单制作过程
为弥补现有报告规范清单存在的局限性，2015年国际药物流行病学的获益 - 风险评估、沟通与评估专业兴趣小组尝试开发一套评估 RIMES 质量的标准清单 [23-24]。RIMES 清单制定团队由国际多学科专家组成，包括行为学研究者、卫生服务研究者、项目评估与实施性研究专家、药物流行病学专家和监管科学专家等。RIMES 清单制定步骤包括：①清单初始版本开发；②预实验；③ RIMES 清单条目的修订；④清单的评价者间信度检验 [25]。
三、RIMES 清单内容
本研究基于 HAWKINS 等 [26] 开发的翻译完整过程（translation integrity procedure , TIP），经过前向、后向对译等多环节，完成 RIMES 清单翻译，以力求与原清单表达的内容有较高的一致性。RIMES 清单包含关键信息、研究设计、实施和评价 4 个维度共 43个条目，具体内容见表 1 中 1~4 列内容。
四、RIMES 清单案例实例解读
为帮助读者理解 RIMES 清单的条目，以 2017年发表于 Substance Abuse 杂志的 1 篇关于安全、有效的阿片类药物处方教育的药品风险最小化评价研究 [27] 为例基于 RIMES 清单内容，逐条进行详细的报告规范性评价。
4.1 实例背景
由于处方阿片类药物滥用的高发率，2013 年，FDA 批准了1 项共享的 REMS 项目，强制要求所有的缓释 / 长效（ER/LA）阿片类药物的生产商，基于 FDA的课程设置开展继续教育。本研究描述了这一针对阿片类药物安全有效处方教育（safe and competent opioid prescribing education，SCOPE of Pain）培训员培训（train-the-trainer，TTT）项目及其产生的 2 方面影响：①传播 SCOPE of Pain 课程情况；②通过参与培训员引导的会议后，各参与者对处方阿片类药物滥用在知识、信心、态度和表现等方面的差异。
4.2 实例报告规范性解读
基于 RIMES 清单开展该文章报告质量规范性评价结果及原因见表 1 中 5~6 列内容。
▲ 表1-用于药品风险最小化评价研究的报告规范（RIMES）清单及实例解读
Table 1 A list of reporting specifications for RIMES and interpretation of examples
4.3 实例报告的整体评价
总体而言，该文章基本符合 RIMES 报告规范，条理清楚，分析方法合理，研究结果丰富翔实，讨论全面，对研究局限性及其对卫生服务提供者、患者和政策制订者的应用价值作了深入探讨。除标题未明确提及本研究为 2 种最小化风险干预措施效果比较研究设计和未提及本研究数据缺失及其解释等 2 条内容以外，其余 RIMES 各条目均进行了良好报告。
五、RIMES 清单使用注意事项
RIMES 报告规范作为一种评估 RIMES 报告质量的重要工具，而并非用于评估此类研究本身的方法学质量。RIMES 清单制定和使用的目标包括：①评估 RIMES 的报告质量 ; ②提高对风险的解释；③提高利益相关者对药品风险最小化领域证据的认识 ; ④更好地建立多学科的研究报告平台，包括公共卫生、卫生传播科学、行为医学卫生服务研究和药物流行病学等多学科信息交融 ; ⑤通过报告标准化和质量改进，进一步促进纳入已发表的 RIMES 开展较高质量的系统评价，如有助于促进对特定类别风险最小化干预措施评估的系统综述的制定（如与分布管理程序或卫生服务提供者沟通计划有关的干预措施、已实施的不同类型的行为健康干预等）。
2020 年，RUSSELL 等 [28] 使 用 RIMES 清单评估 2012 年 1 月至 2018 年 12 月发表的同行评议且符合纳排标准的 52 篇 RIMES 与 48 篇包含会议摘要的灰色文献报告质量，该系统综述研究结果显示，未来需在如下几方面加强此类研究的报告质量：①风险最小化措施的选择、设计和测试；②项目的实施情况；③过程和结局度量，包括项目被整合到目标医疗保健场景中，或持续随着时间推移达到目标受众的程度；④该项目对医疗保健系统的负担和对患者访问的影响。上述各方面报告质量的完善将有助于建立关于风险最小化措施的证据基础，确保风险最小化项目最大限度地有效实施同时尽可能降低对医疗系统的负担，且不过度干扰患者获得药物的效率。目前，RIMES 报告规范与现有 FDA 和 EMA 相关最小化风险项目设计、实施与评价指南目标保持一致，尤其是 RIMES 报告规范已被 EMA 于 2021 年发布的药物警戒质量管理规范指南征求意见稿中进行引用，并推荐用于 RIMES 的报告 [29]。
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