1995年，Pre-IDE项目成立，该方式旨在为提交者(submitters)提供一种机制，以便在未来的IDE申请提交之前获得FDA的反馈，随着时间的推移，Pre-IDE项目发展到包括PMA/HDE/De Novo/510(K)提交的反馈，以及解决临床研究是否需要提交IDE。
2012年，FDA承诺建立一个结构化的过程来管理这些提交者和FDA的反馈互动，称为“Pre-Submissions-预审核”，并在2014年发布指南，实施了更广泛的Q-Submission (Q-Sub) 项目，其中包括了Pre-Submissions-预审核，以及与FDA接触的额外机会。
在MDUFA III时期，行业和及机构同意改进Q-Sub计划，改变前期会议的安排，并修改FDA反馈时间的新绩效目标。作为2022年医疗器械用户费用修正案（MDUFA V）的一部分，这些目标得到了进一步的细化，该机构还承诺发布一份指南更新草案，其中包括更多信息，以帮助提交人和审查人员确定提交人的问题最适合非正式沟通的情况，而不是预先提交。
2023年6月2日，FDA发布有关Q-sub的最新指南，本次Q-sub指南更新的目的是在制定征求公众意见的指南草案期间提供一些小的程序更新和澄清。今天就为广大制造商抽丝剥茧，详细介绍我们最常用的Pre-Sub预审核。
1、预审核Pre-Sub介绍
Pre-Sub包括提交者向FDA反馈的正式书面请求，并以正式的书面回应形式提供，如果提交者选择，会议后的正式书面反馈。在会议期间发生的所有讨论都被记录在由提交者起草并提交给FDA审查的会议记录中。
Pre-Sub为提交者提供了在预定上市前提交(即IDE、PMA、HDE、De Novo请求、510(k)、Dual、BLA、IND)等获得FDA反馈的机会。常见的问题有生物相容性、台架测试、网络安全等。当FDA对特定问题的反馈有助于指导产品开发和/或提交准备时，Pre-Sub是合适的，但FDA不打算对拟提交的文件进行预审查或对提交文件中提供的数据进行预审查。
预审核是提交者的自愿行为，预审核的好处在于提高后续项目提交，缩短总审查时间，并促进新器械的开发过程。
FDA认为，在预审核中提供的互动可能有助于FDA和提交者获得更有效和透明的审查过程。CDRH和CBER的工作人员通过考虑多种符合最轻要求和原则的科学和监管方法，为前期制定反馈，以简化监管流程。FDA发现，在执行计划的测试之前，要求反馈是最有效的。FDA在预审核中提出的问题并不要求提交者在随后的提交中处理或解决这些问题，尽管任何与该主题相关的未来提交都应讨论为什么选择不同的方法或未解决的问题。此外，对预审核中的信息进行审查并不能保证在未来的提交中做出有利的决定。在对未来提交的文件进行审查时，如果所有信息被视为一个整体，或者在预审后出现了新的信息，则可以提出其他问题。
在纳入上市前提交之前，FDA还强烈建议使用预审核，以获得对预定变更控制计划(PCCPs)的反馈。PCCP是根据FD&C法案第515C条添加的，允许制造商在PCCP获得FDA授权后在PCCP范围内进行修改。
根据第515C条规定，FDA可以批准或批准PCCP用于描述可能对器械进行的计划更改的器械，否则需要补充上市前批准申请或上市前通知。例如，第515C条规定，如果器械变更与FDA批准或批准的PCCP一致，则不需要补充上市前批准申请(第515C(a)条)或上市前通知(第515C(b)条)。第515C条还规定，FDA可以要求PCCP包括安全有效使用器械的标签，因为该器械根据该计划进行了更改，如果该器械不按照该计划的预期功能进行通知要求，以及根据计划进行更改的性能要求。FDA鼓励使用Pre-Sub，因为它提供了与FDA积极合作开发PCCP的机会，这有助于简化上市前审查。
2、预审核时间表/推荐审核内容和提交过程
2.1FDA预审核时间表
2.2推荐提交内容
a.告知FDA提交者计划的后续提交类型
FDA建议提交者明确指出未来的提交类型(比如510K/PMA/IDE/IND等)，明确后续提交类型是Pre-Sub问题的重点，以帮助指导FDA的反馈。
b.提供背景资料
FDA建议提交者提供足够的背景信息和支持文件，以便FDA对提交者提出的Pre-Sub问题进行反馈。这些信息可能包括文献文章、完整的设备描述和工程图纸、建议的标签、视频和/或根据不同版本的协议修订，这取决于提交者要求反馈的具体问题。包括提交者如何处理或计划处理相关指导文件、法规、特殊控制或其他适用于提交者的设备或提交类型的来源也可能会有所帮助。
FDA也建议提交者提交完整背景资料很重要，但要切题，保证提交背景资料的针对性和重点，要清楚的指出那些背景信息是和FDA讨论的具体问题和主题相关的。提交无关的资料可能会起反作用！
c.具体问题
预审核应包括与计划的后续提交类型相关的审查问题(例如，关于非临床和临床测试方案或支持提交所需的数据的问题)，问题要明确、具体，以便FDA和提交者将精力集中在与推进项目最相关的问题上。FDA建议提交者仔细考虑每个预审核中要求的主题数量和反馈范围，以确保FDA有足够的时间在中对每个主题的问题进行深度回应，并确保有针对性的会议。
一般而言，FDA发现很难在一个预审核中解决超过3-4个实质性主题。一个实质性的主题涉及一个专注的专业领域。实质性主题的例子包括但不限于临床前/实验室测试、生物相容性、动物研究、PCCP、软件、灭菌、临床研究终点和统计分析计划等。
因此，FDA建议确定3-4个实质性的主题，因为这有助于召开更有效的会议，并产生更有效的对话和反馈。其他的问题（例如，行政主题）可能是适当的，如果他们可以解决，没有深入的审查，并且不引入新的重要主题。
如果提交者的问题包含过多的主题，FDA可能会与提交者联系，讨论提交者希望优先考虑哪些主题。在某些情况下，FDA可能会建议在随后的pre - sub中讨论较低优先级的主题。
以下是在预审中提交的常见类型问题的补充指引:
研究方案
资源限制不允许FDA准备或设计特定的研究计划。如果提交者希望获得FDA对方案的反馈，他们应该提交建议大纲，并说明所选择方法的合理性。
为了获得更有成效的反馈，FDA建议提交者包括关于他们方案的具体问题。如果没有直接的问题，FDA的反馈可能更加笼统，很可能没回答提交者感兴趣的问题的足够细节。
如果预审核是用于非显著风险器械研究、IDE豁免器械、CW、Dual或提交者计划在美国以外(OUS)进行的研究，以支持营销提交，提交者应考虑在启动研究之前通过预审核提交整个方案，特别是如果它提出了独特的科学或监管方面的考虑。
数据审核
预审核不适合数据审核项目。但如果数据和结论难以解释，可能应就初步结果的解释或计划在即将提交的报告中处理结果的方法提出一个具体问题。
监管方法
在预审核下，FDA能够提供关于监管策略和方法的反馈。例如，产品上市路径是510K还是De Novo。当然，器械分类和使用适应症的正式书面请求还需要需要进行513(g)，获得FDA进一步的回复。
2.3审查过程
a.验收评审
在审查时钟开始后的15天内，FDA工作人员将使用验收检查表进行验收审查。
验收审查完成，提交者将收到关于提交是否已被接受进行评审的通知，以及首席评审人员或RPM的联系信息。如果Pre-Sub要求召开会议被接受，此通知也将确认提交人要求的会议日期或提供两个安排在第75天之前的替代会议日期。
如果验收评审确定申请不符合Pre-Sub要求或内容提交不完整，项目会被FDA拒绝受理（Refuse to Accept-RTA），FDA会给提交者发布RTA信函并解释拒绝原因。提交者可以通过向DCC提交额外信息来回应RTA，这些信息将作为Q-Sub的修正案登录。
收到新提交的信息后，审查时钟将在第0天重新启动，FDA工作人员将在重新启动审查时钟的前15天内按照相同的程序再次进行验收审查。随后的验收审查将根据验收清单评估新信息是否使提交完成。
b.会议安排
如果可行，FDA将在提交者要求的会议日期之一安排会议。在FDA收到您的提交后的70-75天内召开会议是最可行的。如果FDA不能满足提交者要求的其中一个日期，FDA将提供至少两个备选日期，这些日期在收到已接受提交的日期75天之前。
FDA打算在收到已接受的提交后30天内与提交人就会议日期达成协议。对于在收到已接受的提交材料后30天内没有商定会议日期的所有会议请求，FDA manager将在第40天前联系提交者解决日程安排问题。
c.反馈
书面反馈将通过电子邮件提供给提交者，包括:对提交者问题的书面答复;FDA对会议额外议题的建议(如适用);或者两者都有。FDA打算遵循以下时间表向预审核提供反馈。
预审核书面反馈:如果提交者没有要求开会，将会有书面反馈，FDA在收到已接受的意见书后70个日历日内提供，并将作为FDA相关部门反馈意见的正式记录。
预审核会议:如果要求召开会议，将在预定会议前至少5天，最迟在收到接受的预审核后70天提供书面反馈。如果提交者的所有问题都得到了解决，提交者可以取消会议，书面答复将作为FDA相关部门反馈的正式记录。如果召开会议，会议记录与书面反馈一起将构成FDA相关部门反馈的正式记录。
在收到FDA书面反馈和召开会议之间或在会议期间，FDA不应期望审查和回应提交者准备的并提供给FDA的额外信息，因为FDA没有足够的时间对这些信息进行彻底审查。任何需要额外FDA审查的信息都应作为Pre-Sub的补充或在最终上市前提交。然而，适当的做法是缩小提交者的议程，集中于反馈中的特定问题或主题。
FDA的反馈基于提交者提供的信息和当时已知的当时技术水平提出的最佳建议。一般情况下，FDA针对预审核提供的反馈不会改变，前提是后续提交者正式提交的信息和预审核提交的信息一致，并且在正式提交时，当前最新技术水平与预审核时的一致，不会对安全有效性产生重大影响。
FDA对反馈修改的情况仅限于：
1）出现新的科学发现，表明存在新的风险或已知风险的发生频率增加，影响FDA之前的建议，FDA可能会修改之前预审核的反馈;或者是否有新的公共卫生问题影响FDA之前的建议。
2）该器械的预期用途、设备技术或标签进行了重大更改，或提供有关设备的、改变安全性和/或有效性的新信息，FDA可以修改反馈。在这种情况下，FDA将承认之前建议发生了变更，将明确记录变更的理由，并将得到适当的管理同意的支持，与适用的sop相一致。此外，FDA打算与提交者合作，解决因变更而提出的任何新问题，并尽可能考虑到设备开发的阶段。
由于临床实践、测试方法和医疗器械技术不断发展，FDA建议，如果收到FDA的反馈已超过一年，且研究尚未启动，提交者应联系审查部门，确认FDA之前的建议仍然有效。
3、预审核问题的举例
3.1有关监管策略问题，提交者可以问FDA:
如果我们证明实质等同，我们选择的等同器械是否合适？
我们希望获得FDA关于寻求De Novo请求的反馈和指导。我们不知道有任何类似技术的器械有这种适应症，但我们认为我们的产品是中等到低风险的，因此De Novo是合适的。FDA是否知道我们应该考虑的其他上市前通知已获得批准的器械?FDA是否知道到我们在风险评估中应该考虑的其他的技术问题?
根据所提供的监管策略和临床前试验讨论，FDA是否同意可能不需要临床数据来支持未来的510(k)试验?
3.2有关使用适应症/预期用途问题，提交者可以问FDA：
FDA对我们将所述器械称为OTC有什么担心吗?
使用适应症草案中对耐药高血压的定义是否可接受?
基于预期用途，为新器械提供的尺寸范围是否合适?
3.3有关临床试验问题，提交者可以问FDA：
拟议的OUS研究是否足以支持我们的设备未来的HDE？
修订后的临床研究设计、统计分析和接受标准是否足以满足FDA的要求?
主要和次要终点分析是否适用于建议的适应证?
