摘 要 / Abstract
国家监管机构（NRA）是各类医疗健康产品的守护者，其职责是确保药品、疫苗、血液制品、医疗器械（包括体外诊断试剂）以及传统药物的安全有效和质量可控。世界卫生组织（WHO）开发了一套全球基准评估工具（GBT），定期对NRA 的药品和疫苗监管情况开展评估，对NRA 的下一步发展提供机构发展计划（IDP）并提供相应的技术支持，来推动药品监管体系和监管能力不断完善、提升。本文回顾了WHO 评估工作的发展历程，讨论了GBT 的主要内容，分析了我国接受评估的情况及现状，并对未来进行了分析和展望。
National regulatory authority (NRA) is the gatekeepers of the medical products, and it has a mandate to ensure the quality, safety and efficacy of medicines, vaccines, blood, and blood products, medical devices, including diagnostics and traditional medicines. The World Health Organization (WHO) has developed a Global Benchmarking Tool (GBT) to periodically benchmark different NRA in order to formulate an Institutional Development Plan (IDP) and to give relevant technical supports. To continuous improve the Regulatory System and the Regulatory Capacity. This paper reviews the development of the benchmarking work, discusses the main contents of GBT, analyzes the situation and current situation of China's benchmarking, and looks forward to the future.
关 键 词 / Key words：国家监管机构；全球基准评估工具；疫苗；监管体系
national regulatory authority; Global Benchmarking Tool; vaccine; regulatory systems
国家监管机构（National Regulatory Authority，NRA）是各类医疗健康产品的守护者，其职责是确保药品、疫苗、血液制品、医疗器械（包括体外诊断试剂）以及传统药物或中草药的安全有效和质量可控。然而，世界上大多数国家和地区NRA 的监管体系仍处于发展之中，距离建立并维护稳定运行仍有差距。世界卫生组织（World Health Organization，WHO） 开发了一套全球基准评估工具（Global Benchmarking Tool，GBT），定期对NRA 的药品和疫苗监管情况开展评估，对NRA 的下一步发展提供机构发展计划（Institutional Development Plan，IDP）并提供相应的技术支持。WHO 旨在通过定期开展对NRA 的评估来推动各国的药品监管体系和监管能力能够不断完善和提升。
1、评估工作的发展历程
WHO 基本药物和医疗产品司（Essential Medicines and Health Product，EMP）的监管系统加强工作小组，通过制定推广规范和标准、开展评估查找差距、提供专业技术援助、辅导能力建设等手段支持各成员国加强国家药品监管体系建设。药品预认证工作小组通过推广疫苗和药品预认证为更多的发展中国家提供预防和治疗传染病的安全有效、质量可控、价格可负担、使用可及的医疗产品。
1997 年，WHO 开始对监管疫苗产品的NRA 进行评估[1]。最初使用的评估工具涵盖国家监管体系、注册和上市许可、临床试验监管、监督检查、疫苗接种后不良反应、实验室检验、批签发等7 个与疫苗监管紧密关联的板块，旨在通过评估推进不断完善监管体系，确保疫苗产品的安全有效、质量可控。WHO 也将NRA 是否通过疫苗评估作为该国疫苗产品能否进入国际采购的前提和基础。
2013 年，WHO 开始进行新的规划，计划将内外部关于药品、疫苗、体外诊断试剂乃至传统药物等监管体系的各种评估工具、指导原则等进行系统整合，整合成为一个统一的全球基准工具即GBT。并计划在新工具开发完成后，扩大对NRA 评估的范围，将评估范围从疫苗拓展到药品、血液制品和医疗器械（包括体外诊断试剂）等。
2014 年5 月，第67 届世界卫生大会（World Health Assembly，WHA）正式批准通过了关于加强药品监管系统的WHA 67.20 号决议，该决议正式将全面更新评估工具并拓展NRA 评估范围列入工作计划[2]。在新的GBT 起草过程中，WHO 组织各成员国和其他利益相关方进行广泛深入的磋商。2015 年1 月和12 月组织了2 次大型专家咨询讨论会议，后经过广泛征求各成员国和各利益相关方的意见， 于2018 年11 月形成了当前的GBT 第VI 版[3]。自2016 年起，在不同的监管环境中进行评估测试，一边进行评估测试，一边继续修订调整。截至2022 年5 月，已有30 个国家按照GBT进行了正式评估，另有58 个国家在WHO 的协助下使用GBT 开展了自评估。
2、GBT 的内容
GBT 要求NRA 应当按照各项法律法规要求，围绕药品和疫苗的全生命周期开展审评审批、监管检查、质量检验和警戒等监管活动，以确保产品的安全有效和质量可控，从而保护和促进公众获得更好的医疗服务。
GBT 由4 个层次构成：构成NRA 的各监管职能板块（function）；指标（indicator）；亚指标（sub-indicator） 和具体说明（fact sheet）。共有国家监管体系（National Regulatory System，RS）、注册和上市许可（Registrationand Marketing Authorization，MA）、药物警戒（Vigilance，VL）、市场监管（Market Surveillanceand Control，MC）、机构许可（Licensing Establishments，LI）、监督检查（Regulatory Inspection，RI）、实验室检验（LaboratoryTesting，LT）、临床试验监管（Clinical Trials Oversight，CT）、批签发（NRA Lot Release，LR）等9 个板块，共62 项指标，268项亚指标，涵盖对药品和疫苗的整个生命周期的监管。
各板块都有不同的指标和亚指标，为确保不同板块关联指标的协调一致，GBT 指标大致分为9 类：法律、法规和技术指南；组织和治理；政策和战略规划；领导力和危机管理；透明度、责任和沟通；质量管理体系和风险管理；程序文件；资源管理（人力、财物、基础设施和设备、信息系统）；绩效和监测。在每个指标和亚指标的具体说明中，都阐述了详细要求，并从评估专家和被评估机构等不同角度进行了详细描述。
GBT 首次引入了“成熟度水平（Maturity Level，ML）”的概念，对评估结果进行评价和反馈。ML 的概念源于ISO 9004 《质量管理体系 业绩改进指南》，WHO在引用的基础上进行了调整。NRA 的ML 划分为4 级：ML1级（几乎没有监管），监管体系仅存在一些基本要素；ML2 级（被动监管），国家监管体系正在建设中，能部分履行必要的监管职能；ML3 级（稳定的监管），国家监管体系比较健全并能够充分履行监管职能；ML4 级（持续改进的监管），国家监管体系健全完善，其审评结论、检查结果、检验和（或）批签发报告等监管决定可被其他国家和地区借鉴使用。268 项亚指标中涉及ML1 级亚指标28 项，ML2 级亚指标32 项，ML3 级亚指标152 项和ML4 级亚指标56 项。
由WHO 组建和培训的评估专家团队使用GBT进行正式评估，评估时专家按照4 个分值级别对每个亚指标的完成情况进行评分，分别为：未实施（得0 分）、正在实施（得0.25 分）、部分实施（得0.75 分）和全面实施（得1 分）。经过对各项指标得分的汇总最终计算出NRA 的总得分和ML 级别，并据此同NRA 一起制定IDP，以不断改进和提高监管能力。
除了GBT 本身之外，WHO还建立了评估数据库，用于记录参加评估NRA 的自评估、正式评估等活动。该数据库以GBT 为基准，依托信息化平台支撑，在提高评估效率方面发挥了巨大作用。据WHO 统计，截至2022 年4 月，在其194 个成员国中，只有56 个国家（29%） 的NRA 被认为能够达到ML3 级和ML4 级，其他138 个国家的监管体系欠佳。其中98 个国家（50%）处于ML1 级，40 个国家（21%）处于ML2 级。
3、我国接受评估的情况及现状
2010 年12 月，WHO 评估专家组来华对我国疫苗NRA 进行了正式评估，对我国疫苗监管体系7 大板块（国家监管体系、注册和上市许可、临床试验监管、监督检查、疫苗接种后不良反应、实验室检验、批签发）的183 项指标进行了逐一检查，并分组赴上海、江苏、河北等地进行考察。2011 年3 月1 日，WHO 宣布中国疫苗NRA 以优异成绩通过评估[4]。评估工作有力推动了我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的颁布和实施，提升了我国药品质量管理水平。同时，通过评估也使得中国疫苗生产企业得以申请WHO 疫苗产品预认证。2013 年，成都生物制品研究所生产的乙型脑炎减毒活疫苗通过WHO 预认证进入国际采购清单。
为保证疫苗NRA 的持续完善和发展，WHO 要求疫苗NRA 应在首次通过评估后三年内进行再评估[5]。2014 年4 月14 日—18 日，WHO 对我国疫苗国家监管体系进行再次评估，并赴湖北省和重庆市开展药品GMP 现场检查观察，与首次评估相比，再评估标准提高，并增加了40 个关键考核指标。2014年7 月4 日， 时任WHO 总干事陈冯富珍博士在北京宣布，中国疫苗国家监管体系7 大板块全部达到甚至超过了WHO 评估标准[6]，其中监督检查、实验室检验和批签发板块均获得满分。通过对标国际，我国疫苗国家监管体系不断完善提高。
自首次通过WHO 疫苗国家监管体系评估以来，我国自主研发的乙型脑炎减毒活疫苗、Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等多个疫苗产品通过WHO 的疫苗预认证， 进入国际采购清单，被联合国儿童基金会、全球疫苗免疫联盟等国际机构采购，已经出口到十几个国家和地区。特别是2020 年新型冠状病毒感染疫情在全球暴发以来， 我国自主研发的3 款新型冠状病毒疫苗产品先后获得WHO 批准进入其紧急使用清单（Emergency Use Listing，EUL），成为全球公共卫生产品，累积为其他国家和地区提供超过20 亿剂疫苗，为全球疫情防控工作做出了巨大贡献[7]。
2019 年，我国进入了新一轮疫苗国家监管体系评估的准备期，因受全球新型冠状病毒感染疫情影响国际旅行受限，正式评估不得不转为远程线上进行。2022 年7 月8 日—29 日，来自瑞士、新西兰、葡萄牙、埃及、克罗地亚等不同国家和地区的18 名WHO官员及专家使用新版GBT，对我国开展了正式评估。
2022 年8 月23 日，WHO宣布：“中国疫苗国家监管体系的成熟度为功能良好级别，能确保中国生产、进口和在国内使用的疫苗的质量安全和有效。” [8] 这也标志着我国疫苗国家监管体系正式通过WHO 的新一轮评估。
4、未来规划简述
2019 年11 月， 血液制品纳入GBT[9] ；2022 年4 月， 医疗器械（包括体外诊断试剂）纳入GBT[10]。WHO 已使用第VI 版GBT 来评估和公开NRA的ML， 并将通过评估的取得ML3 级和ML4 级的NRA 称为WHO 列名机构（WHO Listed Authority，WLA）。WHO 计划今后使用WLA 来逐步取代以往WHO 各个指导原则以及技术标准中的严格监管机构（Stringent Regulatory Authority，SRA）的概念。
引用本文：孙京林.世界卫生组织对疫苗国家监管体系评估概述[J].中国食品药品监管,2023(05):4-7.
