比较了2023年03月的正式版和2021年11月的征求意见稿，差异还是比较大的，现针对指南的重点内容和本次修订的主要事项进行学习。
指南从研发阶段、技术转移阶段、生产阶段，分别讲述了共线生产质量风险管理策略。对于现有品种的处理方式也作出了建议。基于该指南已经发布，我们目前注册和监管工作程序中，有几个环节，已经是不可避免要向监管、审评、核查机构呈现企业的药品共线生产质量风险管理情况的，例如：药品生产许可证变更申请（A证新增剂型生产线、B、C、D证新增所有产品）、药品注册现场核查的生产现场部分、药品GMP符合性检查。例如我们要进行一个委托生产品种的注册申请，如果共线生产风险评估不符合要求，意味着许可证变更难以通过，注册申请难以受理和批准。
所以，从严谨一点的角度，我们可以理解为，这个指南是指导我们重新评估现有品种共线生产风险的文件，是指导企业谨慎评估新增品种共线生产风险的文件，是指导企业从研发、技术转移、生产管理各个部门角度出发，更新梳理内部管理流程，各司其责地做好药品共线生产质量风险管理的重要文件。
把几个关注点提炼在前面：
1、OEB等级划分标准和高毒性、高活性药物定义变化
正式版去掉了原征求意见稿里的OEB等级划分标准——改为“药品生产企业应当基于科学和风险，使用具有科学性和代表性的工具，如基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理学、药理学数据工具，制定高毒高活药品的分类分级标准，对于不同毒性和活性的药品生产应当采取不同的科学合理的控制措施。”（企业要有自己的分类分级标准）
正式版去掉了“高毒性、高活性”药物的定义（高毒性、高活性产品对于职业暴露限值（OEL）和职业暴露等级（OEB）为4和5的产品可以认为是高毒高活产品）——改为“①高毒高活产品、②非高毒高活产品、③潜在的高毒性或极高毒性的产品”。目前在其他注册或监管要求里，例如《药品生产场地管理文件指南（试行）》中，场地主文件是要求列出高毒性、高活性、高致敏性文件的，因此要求企业按指南规范以上三类产品的定义。
在附录的举例中，企业自己制定了高毒高活药品的分类分级标准；经查阅研发毒理数据发现，拟新增的抗肿瘤药产品存在发育和生殖毒性，参考文献《Threshold of Toxicological Concern (TTC) forDevelopmental and Reproductive Toxicity of Anticancer Compounds》进行了残留可接受标准设置。
2、活性物质残留限度标准的建立要求
活性物质残留限度标准应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料结合实际生产情况建立，并在产品生命周期内进行定期评估。
评估过程应遵循HBEL、毒理学研究数据等的制定策略，并记录评估过程，包含但不限于物质毒理危害的识别、阈剂量的获取、PDE计算过程校正因子的选择、用于识别危害的参考文献或原始试验数据等。——基于该要求，我们用于进行风险评估的毒理数据不再可以是一个没头没尾的数值，而不知道是怎么来的。很显然基于不同的毒理试验文献来计算，往往会得出不同的校正因子、甚至不同的可否共线评估结论。所以至少应该有科学的规范文件、受控的文件，用于健康的暴露限度（HBEL）的可接受标准（如PDE值）的计算。
该指南和目前已执行的其他新法配套文件是要求一致的——在2021年国家核查中心发布的《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》就已经指出，应当建立有效的清洁程序并经验证，其活性物质残留限度标准建立应当基于毒理实验数据或毒理学文献资料的评估。这里我们要提一下传统的做法是什么，传统方法（如1/1000最低日治疗剂量、10ppm方法等）限度不一定更宽，但是基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受标准（如PDE值）在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势，可以对活性物质、清洁剂、降解或变性的活性物质、蛋白质碎片、其他物料建立残留限度标准。
3、应当在研发阶段进行清洁工艺和残留物检测方法的开发。清洁方法的开发应当尽可能模拟商业生产中物料能够接触的设备表面材质。
4、关于已有品种该怎么处理
对于大多数化合物，传统限度值相对于PDE值是相对严格的，但是对于某些抗生素类、细胞毒类抗肿瘤药物或高活性产品，传统限度值可能会超过PDE值，如果采用传统方法设定的限值，对患者长期暴露可能起不到充分保护，应提供理由说明如何为高危害的药物提供充分的保护。
对于现有产品，生产企业从传统的方法转为基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理学数据评估时，当PDE值高于历史限值时，可选择继续采用历史限值，也可以经综合评估将历史使用的清洁限值设置为警戒限，超出清洁限度警戒限的结果应当予以调查，并在适当情况下采取纠正措施，以使清洁工艺性能处于清洁限度警戒限内，保证足够的清洁水平。重复多次超出清洁限度警戒限是不可接受的，说明这种清洁工艺不可靠。如果PDE方法计算出的限值低于历史残留限值，则应当使用基于PDE的新残留限度，并评估对已建立的清洁验证和清洁工艺的影响。
5、持有人新增受托生产企业后，或当受托生产企业新增共线生产品种时，持有人和受托生产企业要及时评估或更新产品共线策略。
1、总则
1.1目的
将避免共线生产产品间的污染、交叉污染，改为最大程度降低共线生产产品间的污染、交叉污染，强调科学确定残留的可接受限度。
1.2范围
正式稿在征求意见稿的基础上，补充强调了原料药登记人、原料药，适用于本指南。
2、基本原则
2.1法律法规优先原则
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是否有法规明确 |
原则 |
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专线生产 |
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法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用的厂房、设施、设备的 |
持有人和药品生产企业应当按照法律法规要求执行。 |
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法律、法规、规章和国家标准未明确规定的 |
持有人和药品生产企业应综合考虑药品的特性、生产过程、预定用途、厂房设施与设备等因素，评估多产品共线生产的可行性，并形成共线生产风险评估报告。 |
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当药品具有如下风险时，也需要专用设施或设备进行生产： |
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（1）毒理学评价得出的科学数据不支持交叉污染风险可控的； |
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（2）无法通过清洁验证证明清洁方法有效性的，如毒理学评价得到的相关残留限度不能通过已验证的分析方法检出； |
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（3）污染和交叉污染风险不能通过技术措施和/或操作过程及流程管理得到充分控制的。 |
法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用的厂房、设施、设备的，目前主要包括：高致敏性药品、性激素类避孕药等。
2.2 MAH主责原则
品种相关的关键数据由MAH负责提供：
正式稿与征求意见稿一项的区别在于，把原征求意见稿中与品种相关的药理毒理或基于健康的暴露限度（Health Based Exposure Limits, HBEL）等信息的主责方，从受托生产企业改为药品上市许可持有人。即，MAH要负责向受托生产企业提供品种相关的药理毒理或基于健康的暴露限度（HBEL）等信息，这是用于评估是否该品种是否能在某产线生产的关键性数据。
MAH的职责：
对持有品种的共线生产可行性和可控性负主体责任；
应当向受托药品生产企业提供品种相关的药理毒理或基于健康的暴露限度（HBEL）等信息；
审核批准受托生产企业提供的共线生产风险评估报告；
对受托药品生产企业共线生产风险控制措施进行定期审核；
变更告知、变更评估和变更控制、变更相关申报工作。
受托药品生产企业的职责：
根据产品共线情况进行共线生产风险评估，评估内容包括但不限于共线生产的产品信息（如共线生产产品的药理毒理或基于健康的暴露限度（HBEL）等信息）、厂房、生产设施、设备情况以及现有清洁方法等。
变更告知、变更评估和变更控制。
关于可能影响受托生产药品质量的变更：
持有人和受托药品生产企业应当按照药品管理法律法规规章和技术规范要求开展变更控制。任何一方发生可能影响受托生产药品质量的变更时，应当及时书面告知对方。持有人应当全面评估变更对委托生产产品污染和交叉污染的影响，按程序审核批准变更申请、报告。
2.3 生命周期原则
（1）药品共线生产策略生命周期原则
持有人和药品生产企业应当定期审核和回顾各阶段共线生产策略，如新增商业化生产药品、生产处方及工艺变更、原有设备设施的变更、临时引入非商业化品种或发生其他重大变更等均有可能引入新的污染和交叉污染风险，持有人和药品生产企业需要重新进行共线生产风险评估，根据评估结果更新纠正和预防措施。
（2）清洁验证生命周期原则
在药品研发阶段推荐引入基于生命周期的清洁验证理念，收集用于清洁验证的药理、毒理研究数据，为开发清洁工艺提供科学数据；在技术转移阶段进行清洁效果确认；在药品生产及上市后阶段开展清洁验证和清洁工艺的持续确认。
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第一阶段：清洁工艺设计和开发 |
根据产品开发过程中所获得的药理、毒理、溶解性等信息，进行清洁工艺设计及转移、放大，继而确定清洁工艺。 |
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第二阶段：清洁工艺验证 |
确保开发和设计的清洁工艺可重复产生预期的结果。 |
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第三阶段：持续清洁工艺确认 |
确保持续监控清洁过程关键参数和清洁效果，定期确认手工清洁的清洁效果，确保清洁工艺处于受控状态。 |
2.4 质量风险管理原则
（1）应当根据科学知识及经验对药品共线生产的风险进行评估，最大程度降低药品的污染和交叉污染，保证药品质量；
（2）质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在的风险级别相适应；
（3）风险管理流程是动态的、持续改进的。风险管理结果应当作为改进质量管理的一部分，应当定期审核风险管理流程的输出内容，以确保其适用性。
2.5 风险控制措施与收益整体平衡原则
风险控制措施应当与存在的风险级别相适应，尽量避免增加或引入新的风险，或确保引入的新风险能够得到有效控制。
3、药品研发阶段的共线生产策略
药品研发阶段应当充分考察研发样品的药理、毒理和理化性质，评估研发样品的危害程度；
评估工作需研发、注册及具有药理、毒理学背景知识的人员参与；
需对样品临床前或临床药学、毒理学、药效学数据进行汇总、审核、分析、计算；
对制定清洁方法、残留限度、检测方法，设计清洁工艺等方面进行全面研究。
3.1 药品的毒理学评估和基于健康的暴露限度评价
①在药品研发过程中，要充分收集样品毒理学的相关数据，如急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验、过敏性试验等的相关研究数据，判定备选化合物是否具有高致敏性、高活性，研究化合物的剂量-反应关系、临界效应等。
②同时需要关注化学物质基于健康的暴露限度（HBEL）。在评价HBEL时，每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）及每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure, ADE)是被普遍接受的标准，PDE/ADE的计算常用到未观察到作用水平（No Observed Effect Level, NOEL）或观察到作用的最低水平（Lowest Observed Effect Level, LOEL）等。
③化合物的溶解性等理化性质对清洁方法和清洁剂的选择也有很大影响，需进行充分研究。
3.2 清洁工艺的设计和开发
应当在研发阶段进行清洁工艺和残留物检测方法的开发。
清洁方法的开发应当尽可能模拟商业生产中物料能够接触的设备表面材质。
在清洁工艺开发过程中需要考虑以下几点：
（1）可行性：在开发清洁工艺时，应当考虑药品溶解性、残留物检测方法的灵敏度，清洁剂的特性，清洁工艺的可操作性等。
（2）合理性：应当适当考虑活性物质残留限值设定的合理性，若残留限度设置过低，在清洁设备过程中是否需要长时间停机，是否需要增加额外的人工清洁操作，是否因使用大量的溶剂或其他化学物质而带来其他风险等。
清洁工艺设计和开发过程中的典型活动包含但不限于以下方面：
确定基于健康暴露限度（HBEL）或其他毒理学数据评估所得的活性物质残留限值、分析残留物特性、选择清洁剂、完成回收率研究、选择或开发经验证的残留物检测方法、制定清洁验证策略；
确认设备设计（如有）、对设备分组、定义限值和可接受标准、按照质量风险管理原则拟定清洁工艺关键控制参数、效果监测指标等。
多产品共线生产时，如能获取药理、毒理数据，应当确保基于药理、毒理数据计算的活性成分残留能够检出、开发出足够灵敏的检测方法是非常重要的。如果残留物的危害等级很高，但清洁工艺能将残留物清洁到可接受的残留限度之下，并且检测方法有效，结合必要的控制措施，在这种情况下多产品共线生产产生的污染和交叉污染风险也可以被认为得到了有效控制。
4、技术转移阶段的共线生产策略
包括药品从研发到商业化生产的转移或者处于商业化生产阶段的药品从一个生产场地转移至另一个生产场地。
技术转移阶段的相关试验和研究结果可作为共线生产风险评估的一部分。
应当结合技术转移接受方的硬件及软件条件，确定厂房、生产设施和设备多产品共线的可行性，并有相应的风险评估报告。
可参照但不限于以下方面进行风险识别和分析：（风险评估怎么做？可以至少含以下信息）
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序号 |
类别 |
风险识别和分析举例 |
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1 |
拟共线生产品种的特性 |
• 产品类别（如化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料等）• 活性、毒性（如是否具有细胞毒性、治疗窗窄、基因毒性、致癌性等，PDE/ADE值、职业接触限值（OEL）、毒理学关注阈值（TTC）等）• 致敏性• 溶解度• 活性微生物• 性状（如：颜色、气味、粘度等）• 物质状态（如：固态、液态等）• 挥发条件• 稳定性 |
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2 |
共线生产品种的工艺 |
• 最终灭菌或无菌生产工艺• 采用生物工艺进行生产（生物安全性风险）• 生产过程中所用物料的特性（如溶媒特性、生物安全性）• 其他 |
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3 |
共线生产品种的预定用途 |
• 给药途径（如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等） • 临床适应症• 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药• 用药对象（如老年人、孕妇、儿童）• 用药剂量• 长期用药（药品在体内是否蓄积并产生毒性） |
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4 |
拟共线品种的厂房、设施共用情况 |
• 厂房、空调系统• 设备种类、材质• 清洁难易程度、清洁方法与清洁验证• 设备控制方式及生产能力• 暴露情况，包括识别暴露的潜在途径和来源等 |
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5 |
其他 |
生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。持有人或药品生产企业进行风险评估的范围、正式程度和文件化水平应当与风险级别相适应。 |
4.1 特殊品种共线生产应当考虑的因素
4.1.2 临床试验用药品与商业化药品共线生产
应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，进
行共线生产可行性的风险评估，包括对共线生产品种的适用人群、给药途径、受试者的风险（如儿童）以及药理毒理等因素（如ADE值，PDE值，TTC值）和清洁后残留物质可接受标准的评价，同时增加预防交叉污染的措施，进行清洁确认等。
在进行风险评估时，应当特别考虑以下因素：
（1）对于药理毒理学数据不充分的早期临床试验用药品的生产宜使用专用或独立的生产设施设备（如一次性使用技术）；临床试验用药品共线生产不可避免时，根据产品的特性可采用阶段性生产和清洁确认相结合方式。
（2）每批临床试验用药品生产后可采用目视并结合擦拭法和淋洗水法进行清洁效果确认，如出现检测结果超过预定的可接受标准时，可以采用重复清洁或优化改善清洁操作，再次取样检测残留物水平，确保残留水平满足预定的可接受标准。
4.1.2 中药产品共线生产
中药产品与化学药品共用同一生产设施和设备的，应当重点考虑化学药品对中药产品产生污染的可能性，以及中药产品对化学药品性状（如颜色）的影响。
在进行风险评估时应当特别考虑以下因素：
（1）是否含有毒性药材或饮片
对含有毒性药材或饮片的品种，应当根据毒性的大小、炮制工艺特点等进行分析和控制。
毒性药材（如医疗用毒性药品管理办法规定的品种）的加工、炮制应当使用专用设施和设备，并与其他饮片生产区严格分开，生产的废弃物应当经过处理并符合要求。
处方中含有某些毒性较大饮片的中药注射剂，建议生产设备专用，提取溶媒回收利用不建议用于其他产品或用途，应当经评估确定回收利用的次数；含有某些毒性较大饮片的口服制剂，建议尽可能使用专用设备，如不能专用的应当采取阶段性生产等方式降低交叉污染风险，提取溶媒回收利用不建议用于其他产品或用途，应当经评估确定回收利用的次数。
（2）是否含有大量挥发性成分
含有大量挥发性成分的中药产品应当重点考虑处理工艺对产品中挥发性成分的影响，同时考虑挥发性成分脂溶特性，评估清洁溶剂适用性。
（3）检测方法灵敏度
部分不含毒性成分的中药产品组分复杂，可检测指标性成分含量较低，检测方法灵敏度低，当无法直接检测残留物的限度时，可以选择其他具有代表性的参数进行测试，制定相应的限度标准，并对检验方法进行确认和验证。
（4）清洁方法
应当根据中药产品清洁难易程度，选取合适的清洁方法，目视干净应当作为清洁的一项基本的可接受标准。
4.1.3 生物制品共线生产
药品生产质量管理规范及附录、《中国药典》等规定不能共线生产的不得共线生产。
（1）生物制品生产过程中生物安全性要求比较高，多产品共线生产前，需要重点评估新引入物料、产品是否有可能带来生物安全性的风险，例如TSE（BSE）的确认、外源因子、菌毒种的污染、病原微生物的泄露或生物安全防护水平等。
（2）生物制品的部分工艺步骤存在活细菌、真菌、病毒或细胞等活体物质的特点，对于不同活体物质共线生产时由于活体物质容易造成交叉污染，需要采取控制措施避免泄漏和交叉污染。存在暴露或泄漏可能的工艺应当充分评估暴露或泄漏后的处理措施是否有效。
（3）治疗类生物制品共线生产时，除了需要关注活体物质（如细菌、病毒、细胞等）交叉污染的风险外，还需要关注非活体物质（如蛋白、多肽、核酸等）的污染和交叉污染。
（4）预防类生物制品共线生产时，应当特别关注细菌、病毒、细胞的可繁殖和复制的特性，结合减毒活疫苗、灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗或核酸疫苗等生产工艺、安全性的差异，以及清洁不充分导致的细菌、病毒、细胞活体生物及残留蛋白、碎片、核酸等带来的交叉污染。
（5）原核生物表达的生物制品和真核生物表达的生物制品多产品共线生产时，在共线生产评估时应当特别关注原核生物可能污染环境和其他产品的工序（如取样、开口操作等）。
（6）不建议生物制品与化学药品共线生产。某些情况下根据产品的特性，如与某些化学药品（如多肽类）在制剂阶段共线生产，要特别注意化学药品的毒理药理等特性对于生物制品的影响，避免生物制品被化学药品污染后发生变性，同时也要关注病原微生物类生物制品对化学药品产生的影响。
（7）对于抗体偶联药物和其他生物制品的共线生产，要充分评估偶联物的毒理药理特性，按照偶联物和抗体的活性评估产品涉及的所有组成部分的活力和毒性是否为高毒高活抗体偶联药物，可参照激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共线的内容进行控制，并增加考虑不同产品间可偶联杂质的交叉污染风险。
（8）相对于传统的生产系统（如不锈钢系统），一次性使用技术（如一次性培养袋和储存袋、一次性对接器、一次性过滤滤芯或硅胶管道等）是更好防止交叉污染的方式。在充分确认一次性使用技术密闭性的条件下，生物制品的多产品共线生产宜使用一次性使用技术。如使用传统的生产系统进行多产品共线生产，需要进行风险评估，并使用经验证的密闭设备、空间消毒、表面消毒、在线清洁和灭菌及气流保护等措施，避免产品的交叉污染。
（9）对于体内（in vivo）基因治疗用产品（如病毒载体类产品、核酸类产品、细菌载体类产品）存在活体/可复制性分子（如质粒）或复合体（如病毒等）可能繁殖或者复制的特点，在共线生产时需要采取与风险等级相适应的控制措施来防止污染和交叉污染。
4.1.4 最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线生产ê
一般情况下，不建议最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线。
特殊情况下，如果拟采用最终灭菌工艺和无菌生产工艺生产的两类产品共线生产，应当充分考虑二者不同的无菌工艺控制点，特别是最终灭菌产品生产过程不应当对非最终灭菌产品的生产操作人员、设施设备、生产环境、生产质量管理等带来不利影响。
应当进行充分的、正式的风险评估并采取有效的控制措施，确保能够按照非最终灭菌产品对物料、厂房、设备、生产环境、人员操作等要求来规范最终灭菌产品的生产管理，降低最终灭菌产品生产过程对厂房设施与设备、生产环境带来的微生物、内毒素、颗粒污染风险，持续保持操作人员无菌保证意识。
也就是说，按非终端灭菌的要求管理最终灭菌产品的人机料法环各个方面。
4.1.5 某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共线生产
在符合法规要求的前提下，对于某些激素类、细胞毒类、高活性化学药品共线生产风险评估需考虑尽可能降低污染和交叉污染风险，如共线生产风险较高且风险不可控的，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备；
如共线生产风险较高或中等但可通过采取特别防护措施，并有必要的验证数据支持的，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。
在进行风险评估时应当特别考虑以下因素：
（1）生产性激素类避孕药品，必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。
（2）在特殊情况下（如采用特殊工艺和设备、市场需求量小、罕见病用药等），某些激素类、细胞毒类、高活性化学药品不可避免共用同一生产设施和设备生产的，应当采取特别防护措施，如：
产尘区域空气净化系统可采取直排方式；
直接接触物料和难于清洁的生产设备可采用一次性使用技术或专用密闭设备，易于清洁的共用设备清洁后残留符合限度标准；
经必要的验证能够证明物料转运、人员操作等机械转移过程潜在的污染和交叉污染风险得到有效控制。
并可采取阶段性生产方式，避免频繁更换品种导致的污染和交叉污染的风险。
在更换品种时，应当进行共用设备清洁确认，保证设备残留符合限度标准。
还应当使用必要的控制措施并进行验证（厂房清洁验证、设备清洁验证、空调系统防止交叉污染的验证、避免通过人员产生交叉污染的措施等）证明空气净化系统潜在的交叉污染风险得到有效控制。
对于激素类产品共线生产进行风险评估时，尤其应当考虑对共线生产品种的预定用途，如：给药途径（如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等）、临床适应症、用药对象（如老年人、孕妇、儿童）、用药剂量、是否长期用药等。
（3）高毒高活药品★
药品生产企业应当基于科学和风险，使用具有科学性和代表性的工具，如基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理学、药理学数据工具，制定高毒高活药品的分类分级标准，对于不同毒性和活性的药品生产应当采取不同的科学合理的控制措施。（相较于征求意见稿，这里去掉了明确的OEB等级划分，而是改为让生产企业自己制定高毒高活药品的分类分级标准）
对于高毒高活产品的生产，需要特别关注产品的毒理、药理和活性，在整个厂房设计、设备选型、人物流流向、生产管理中采取合理有效的预防管理措施，避免高毒高活产品对生产环境的影响，尽可能使用专用设施、专用设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产，避免和减少对其他产品的影响。
①应当首先考虑药品中是否含有DNA反应性（致突变）杂质，如有，应参照ICH M7(R1)或其他科学标准制定DNA反应性（致突变）杂质可接受限度；对于在早期毒理实验中发现有潜在发育或生殖障碍毒性的抗肿瘤药，其可接受限度也可参考ICH M7(R1)等科学标准。上述两类药品与其他药品共线生产时，应当考虑毒性杂质带来的风险，如不能将风险降低至可接受水平，则需要专线生产。
②对于均为高毒高活多产品特殊情况下需要进行共线生产的，应在生产过程中采取特殊的预防和控制措施，尽可能分阶段生产，使用专用设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产，并且在生产后进行产品去除和清场清洁，对清洁后的设备设施的残留物进行取样检测，残留限度合格后才能进行下一个高毒高活产品的生产，如产品切换方式经过清洁验证，可周期性取样检测等。
③不建议高毒高活产品与其他非高毒高活的产品共线生产。特殊情况下（如采用特殊工艺和设备、市场需求量小、罕见病用药等），如经过充分的风险评估，采取相应的控制措施并经过必要的验证，上述药品则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，但应采取相应的控制措施（如使用一次性技术、每批生产后进行清洁确认）。
④如果对于产品（原料药和制剂）毒性未知，但基于科学和经验分析其有可能为潜在的高毒性或极高毒性的产品，共线生产管理建议按照高毒高活产品处理。在共线生产的设计和实践中需要考虑其产品的毒理学特殊性，尽可能采取密闭系统、专用设备进行生产，尽可能避免产品的泄露和残留，由于产品的毒性未知，建议避免与高毒高活产品共线生产，也尽可能避免和非高毒高活产品共线生产。
对于高毒高活产品共线生产风险评估，本指南给出了某企业的案例仅供参考，详见附录部分。
4.1.6 细胞治疗产品共线生产
细胞治疗产品多产品共线生产时，需要采取与风险等级相适应的控制措施来防止污染和交叉污染。进行活体生物生产以后应当进行灭活和清洁，灭活和清洁的效果应当经过确认。
4.1.7 麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品共线生产
对于麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品的共线生产，应当根据产品安全管理风险和潜在的污染和交叉污染风险，严格按国家有关管理规定执行。如采用共用设施和设备生产时，不得对其他麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品或普通药品的质量和安全产生不利影响。
4.1.8 青霉素类及β-内酰胺结构类等产品共线生产
化学结构中具有β-内酰胺类的药品多为抗生素药品，常见的有青霉素类和头孢菌素类药品。近些年来，又出现了碳青霉烯类、单环β－内酰胺类以及β－内酰胺酶抑制剂等药品。
对于β-内酰胺结构类产品的共线生产，需要严格按国家有关管理规定执行，同时也可以参考结合ICH Q7《原料药的药品生产质量管理规范指南》第4.4章节和《ICH Q7 问答部分》4.1部分，关于高致敏性药品包括青霉素类、β-内酰胺结构类产品的共线生产要求。
（1）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。
（2）生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。
（3）凡采用半合成工艺生产碳青霉烯类原料药和采用此原料生产制剂的，均必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他类药品生产区域严格分开。
（4）某些起始物料为非发酵中间体（如7-氨基头孢烷酸（7-ACA））物料且采用全合成工艺所得的β-内酰胺结构类药品（如全合成的碳青霉烯类药品、全合成的单环β－内酰胺类药品氨曲南等）在对其生产工艺、杂质档案、临床应用（包括其致敏性）等进行充分风险评估的基础上，其原料药和采用此原料生产制剂的，在设计并实施有效的防止交叉污染和混淆的预防策略后，原则上可以允许与其他普通化学类药品共线生产。
尽管如此，也应当尽量专线生产，如不能避免与其他非β-内酰胺结构类药品共线生产时，应当特别关注上市后药物警戒工作，并定期进行风险评估工作。一旦发现过敏反应，应当考虑与其他化学药品分开，单独生产。
（5）对于β－内酰胺酶抑制剂，多为类似青霉素类和β-内酰胺结构类的产品，为确保药品质量，避免青霉素类与头孢菌素类产品之间的交叉致敏，生产含β－内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的生产企业，在选择原料药供应商时，必须根据其配伍对象考察相关原料药的生产条件，避免青霉素类产品与头孢菌素类产品交叉污染。
4.2 设备清洁验证应当考虑的因素
4.2.1 清洁工艺验证方案的制定
清洁验证是证明清洁工艺可将活性物质、清洁剂、微生物、内毒素等污染清除至可接受水平的文件化证据，企业应当至少在产品上市放行前完成清洁工艺验证工作。
4.2.2 清洁验证的实施及清洁程序的确认
持有人应当对新产品的清洁方法的重现性和残留检测限度进行评估，确保清洁方法和残留检测限度分析方法得到完整准确转移，清洁方法的重现性确认可在中试车间进行，也可随产品试生产批在目标商业化车间生产线进行。
4.2.3 清洁可接受限度
活性物质残留限度标准应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料结合实际生产情况建立，并在产品生命周期内进行定期评估。
评估过程应遵循HBEL、毒理学研究数据等的制定策略，并记录评估过程，包含但不限于物质毒理危害的识别、阈剂量的获取、PDE计算过程校正因子的选择、用于识别危害的参考文献或原始试验数据等。
5、药品生产阶段的共线生产策略
药品生产阶段应当针对共线生产产品间的污染和交叉污染途径制定可行的控制措施，不定期对控制措施的执行情况进行检查，以确保持续有效地执行控制措施。在药品生产中产生污染和交叉污染的途径主要包括以下几个方面：
（1）残留（Retention）
指更换产品时直接接触产品的部分设备内表面未能清洁至残留限度以下，通过共用设备将一种产品残留带入到接续生产的产品中引起的污染和交叉污染；如产品A和产品B生产时共用某混合机，产品A生产结束后混合机内表面产品A的清洁未达到要求的清洁限度，接下来生产产品B使用该混合机时导致混合机内表面残留的产品A混入产品B造成交叉污染。
（2）机械转移（Mechanical Transfer）
指更换产品时非直接接触产品的设施、设备外表面未能清洁至目视合格，将产品通过操作人员衣服/手套等与设备外表面接触带入到另一产品中引起的污染和交叉污染；如产品A和产品B生产时共用某混合机，产品A生产结束后混合机外表面产品A的清洁不完全，接下来生产产品B时操作人员手套接触残留在混合机外表面的产品A，导致产品A混入产品B造成交叉污染。
（3）空气传播（Airborne Transfer）
指产品或物料以粒子或气溶胶的形式通过气流组织沉降到另一个产品中。
（4）混淆（Mix-up）
指生产过程中因物料、产品等的混淆（多为系统设计缺陷和人为失误），或标签错误导致物料或产品的混淆，而导致污染和交叉污染。
5.1 交叉污染途径的影响因素及控制策略
5.1.1 残留
残留的影响因素与清洁工艺验证的科学性和清洁工艺的有效执行相关。在清洁工艺中，应当全面考虑涉及难以清洁物质的清洁方法，这些物质可能因潮湿，形成粘稠的固体，也可能因干燥，在表面形成致密的结块。
5.1.2 机械转移
机械转移包括物料从受污染的非产品接触表面转移到产品中的所有可能的途径。药品GMP通常为控制生产过程中污染和交叉污染提供管理措施。需要对生产过程每个工艺步骤进行全面评估，以确保识别和评估所有潜在风险。应当加强对被污染器具、设备的管理和控制，转换产品时彻底清场，不同品种同时生产时，对人员操作、物料转运、物料储存等过程也应当加强管理。
5.1.3 空气传播
空气传播是指产品或物料产生的气溶胶（气溶胶是空气中细小固体或液体颗粒的悬浮物）移动至其他产品区域，并在该区域沉积在另一个暴露的产品上，导致产品的交叉污染。化学污染不会像微生物污染一样有潜在的增长，相比混淆和残留，空气传播导致产品超过PDE 水平的严重交叉污染的可能性较小，但可能增加污染物被机械转移的风险。
影响空气中的气溶胶生成和后续沉积范围的因素与化合物特性、工艺类型、工艺环境和操作流程等有关，如多品种共线生产时，开放设备较密闭系统的空气传播产生交叉污染可能性更大。
5.2 已有控制措施的执行评估
应当定期对共线生产风险评估进行回顾，以确保既定的控制措施仍适用。可采取多种方式对已有的控制措施和清洁工艺执行情况进行评估，如可采集清洁过程中产生的数据，评估CIP设备是否超出清洁工艺控制的范围；如采用可采集数据较少的人工清洁或设备清洁模式时，可在不通知车间生产人员的情况下，不定期取样抽查清洁效果等方式评估清洁工艺执行情况。
5.3 上市后共线策略发生变化后的考量
持有人新增受托生产企业后，或当受托生产企业新增共线生产品种时，持有人和受托生产企业要及时评估或更新产品共线策略，对可能出现的新污染和交叉污染风险做好管理预案，重视新的不良反应与共线生产污染和交叉污染的关联性，以利于后续的根本原因调查。
最后附上附录里举的一个例子：
对于产品是否为高毒高活产品参考《Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations》，制定分类分级标准可同时基于健康的暴露限度（HBEL）的工具，基本策略如下：
在条件允许的情况下首先选择使用基于健康的暴露限度（HBEL）值（如ADE或PDE）的方法来进行药品共线生产的风险评估。在判断是否是高毒高活产品以及计算产品的HBEL时基于以下流程进行：
企业规定：如果毒性和活性数据有限，无法得到药品的PDE 值，这种情况下进行共线生产的风险评估时，可以慎重考虑使用药品的毒理学关注阈值（TTC）值等来进行。特别是药品早期开发阶段，可能没有NOEL值或LOEL值，这时可考虑使用毒理学关注阈值（TTC）值。
