真实世界研究一般指在真实临床、社区或家庭环境下，获取多种数据，从而评价某种治疗措施对患者健康真实影响的研究，真实世界研究按研究设计可分为观察性和干预性的研究。尽管学术界对于真实世界研究产生的证据效力还有争议，然而卫生决策者、科研人员和医药企业都已经开始把目光聚焦到真实世界证据上。美国食品和药品管理局发布的使用真实世界证据支持医疗器械的监管决策指南和真实世界证据计划框架表明了权威机构支持应用真实世界证据的决心。2020年3月，我国首个使用国内真实世界数据的医疗器械产品——“青光眼引流管”获批上市，这是我国推动真实世界证据应用于临床研究的一个信号。目前，我国脑血管病领域的真实世界研究正处于快速发展阶段，本文就当前我国脑血管病领域真实世界研究的进展进行阐述，发现问题并提出对策。
1、 我国脑血管病真实世界研究现状
近年来，真实世界研究逐渐成为临床研究的热点，我国脑血管病领域的真实世界研究数量快速增加。目前我国已陆续开展了较多观察性真实世界设计的研究，干预性真实世界研究的数量也在逐渐增加，这些研究对脑血管病领域注册登记数据库的搭建、医疗质量措施的改进等方面产生了积极影响。
观察性研究是真实世界研究中使用较多的方法，其中以注册登记研究为主。2010年，我国中医药学家率先引入真实世界研究理念，开展了一系列以观察性设计为主的真实世界研究。2019年，国家发展和改革委员会提出在海南博鳌乐城开展真实世界临床数据应用研究，目前在博鳌乐城开展的真实世界研究也以基于登记数据库的观察性设计为主。中国国家卒中登记（CNSR）是脑血管病领域规模最大的注册登记研究，分为3个阶段。CNSR-Ⅰ、CNSR-Ⅱ重在描述当前我国疾病负担及诊疗关键绩效指标的质控现状，CNSR-Ⅲ则进一步收集了患者完整的影像、血液检查等信息，用于深入研究缺血性卒中的预后和影响因素等问题。基于CNSR-Ⅰ、CNSR-Ⅲ两个阶段的数据对比，发现过去十年间中国的卒中复发率逐渐下降，二级预防取得了一定进展。CNSR研究量化了近十年我国卒中二级预防取得的成果，反映出不同时期我国卒中复发危险因素的变化。此外，2015年中国卒中中心联盟（CSCA）平台建立，收集了多维度的卒中患者住院数据，为我国卒中医疗服务质量的改进和卒中中心的发展提供了数据支持。多中心急性基底动脉闭塞血管内治疗（BASILAR）研究发现，标准药物联合血管内治疗基底动脉闭塞比单纯标准药物治疗有更好的功能结局和更低的死亡率。另一项关于急性基底动脉闭塞的注册登记研究——后循环大动脉闭塞机械取栓的多中心临床研究（ATTENTION）进一步证实了血管内治疗后循环缺血性卒中有更好的功能预后和更高的90 d生存率。基于计算机技术的急性卒中医疗质量评估在线数据库（CASE）Ⅱ研究发现，对静脉溶栓后H1型出血的患者进行早期抗血小板治疗不会增加出血扩大的风险，且能改善患者3个月的功能结局。
病急性期诊疗技术规范化应用和医疗质量评价与改进技术的研究（GOLDEN BRIDGE）又称为“金桥工程”，在中国的40家医院中评估了多方面医疗服务质量改进措施对医师遵循指南的依从性和患者预后的影响，证明综合医疗质量干预模式行之有效。提高卒中住院服务利用（MISSION）研究发现，综合干预模式可轻度缩短缺血性卒中患者到院至溶栓的时间，并改善患者的功能结局。提高医疗服务质量合作项目（IMPROVE）在其已发表的方案中提出了策略、工具、探索、模式的“梯度”（STEP）综合干预措施，旨在缩短卒中患者的到院时间，优化卒中中心的工作流程。CASE-卒中项目采用中断时间序列设计，发现综合干预措施与临床医师遵循指南的程度增加有关，并能减少急性缺血性卒中患者严重残疾或死亡的风险。
近年来，随着国内各研究中心医学信息联盟平台的搭建和医疗数据采集系统的完善，脑血管病研究领域开展了一系列有参考价值的注册登记研究和实效性临床试验研究。这些研究为今后我国开展脑血管病真实世界研究提供了模板，为解决现阶段医疗指南和临床实践的重大问题提供了依据。
2、我国脑血管病真实世界研究存在的问题
2.1 研究质量和质量评价体系有待加强
近年来，我国脑血管病真实世界研究的文献发表数量快速提升，研究质量取得了一定的进步但突破较小，且有代表性、广受认可的研究较少。回顾性研究存在未明确数据的完整性和准确性就开展的情况，没有充分考虑统计分析、数据挖掘是否满足因果准则的问题，大部分回顾性研究都缺乏完整的数据提取方案和数据清洗计划。部分前瞻性研究开始时较为盲目，没有根据研究问题进行合理的研究设计，也没有制订符合研究要求的工作流程和严格的数据收集、统计分析计划。整体而言，我国脑血管病研究领域全面符合现有规范和指南要求的真实世界研究数量较少，部分研究仍存在关键变量和（或）重要内容缺失的情况，因此研究质量难以保证。此外，对于近年来已经发表的文献，缺乏对其进行严谨评价的综述性文献。尽管目前已经形成了一些可供参考的真实世界研究指南和规范，但真实世界研究还未形成正式的质量控制体系。
2.2 信息收集的层次不全面
我国脑血管病真实世界研究存在信息收集层次不全面的问题。在回顾性研究中，存在现有回顾性数据库信息较少、信息不全的问题，研究者往往难以从中挖掘到适用于研究问题的有用信息。在前瞻性研究中，部分研究在设计阶段没有充分考虑需要的信息，导致这部分数据收集不全，给后续的分析带来困难，影响研究质量。近年来，我国开展的不少真实世界研究的信息收集仅局限于基本的住院信息、预后情况，没有将研究问题进一步深入，缺乏多方面重要信息的收集，如影像信息、血液和尿液样本、多组学信息、长期随访信息等资料。另一方面，信息收集渠道也不够丰富，部分研究的数据来源以医院信息系统（HIS）的门诊、住院患者资料为主，其它海量医疗健康数据则没有被充分利用。收集这些信息还存在技术问题、伦理问题和数据使用权问题，解决这些问题需要研究者们的共同努力。
2.3 研究人员认识不足学科专业人才缺乏
真实世界研究是目前较为前沿的研究方向，其理论体系还在不断发展。研究人员对真实世界研究的认识没有跟上理论的发展，对发表的新成果的认识也不够充分。部分研究人员对真实世界研究的认识不足，将其等同于观察性研究，对于干预性的真实世界研究缺乏了解或认识不深入。在已发表的真实世界研究中，观察性研究的数量远多于干预性研究。研究者对近年来真实世界研究理论的发展认知不足或缺少实践经验，这一问题与专业人才的缺乏有关。开展真实世界研究需要多学科的专业人才，然而我国大部分医学研究机构尚未配备指导研究设计、项目管理、数据管理和统计分析的专职人员，有信息科学、大数据技术背景的专业人员更加少见，另外，还缺乏对现有研究者进行紧跟前沿的系统化培训。
3、对策与展望
3.1 建立质量控制体系提升研究质量提升
真实世界研究质量最重要的是数据来源的完整性、准确性以保证研究的内部真实性，这要求研究者参照已有的指南、规范来建立完善的真实世界研究质量控制体系，从研究设计到信息收集、管理进行全面的质量控制和评价。针对数据产生的过程，应完善医疗信息系统，同时优化临床工作流程以最大程度地减少数据缺失。数据管理方面，应建立真实可溯源的患者数据库以确保数据的真实性。在设计阶段，研究者要将研究目的和现有的资源相结合，避免数据准确率降低和失访率增加。在脑血管病的预后研究中，确保随访质量尤为重要。
3.2 加强平台建设收集多层次数据
当前常规的医疗信息平台提供的信息有限，建立整合数据库，以获取影像、基因检测等多层次信息，可解决更加深入的医学问题，为脑血管病的预后研究、预测模型的建立等提供帮助。建立多渠道的医疗健康信息平台处理海量医疗信息，可有助于研究不同类型脑血管病的临床特征、药物疗效，并可对联合用药数据挖掘中的关联规则进行分析。
3.3 加强人才培养促进多学科融合
脑血管病领域的研究者要做到密切关注真实世界研究的前沿动态，把前沿成果融入到脑血管病的研究领域。一方面，研究者要主动跟进学科发展前沿；另一方面，研究机构要加强对研究人员的方法学培训，如组织学术交流、专题系列讲座等。此外，高质量的真实世界研究需要临床医学、流行病学、信息管理、人工智能大数据等多方面背景知识的专业人员参与，研究机构应引入多层次人才并大力培养交叉学科人才。
总之，近年来我国脑血管病领域的真实世界研究已取得了阶段性进展，真实世界研究的数量和质量均快速提升，取得了有价值的研究成果。不过总体来说，还存在研究质量不高、信息层次不全、专业人才缺乏等问题。未来应努力完善质量控制体系、搭建信息平台、培养多学科人才，利用好真实世界数据，开展高质量的真实世界研究，为脑血管病领域提供循证医学认可的真实世界证据。
内容来源：蒲善宇, 周齐, 潘岳松. 我国脑血管病真实世界研究进展[J]. 中国卒中杂志, 2022, 17(12): 1289-1292.
