化学原料药是对发挥药物药理和药效作用具有积极促进意义的活性成分，有着极其复杂的生产工艺。在制药技术不断突破创新的背景下，化学原料药制备工艺也有了质的提升。制备工艺优化是原料药制备过程中的关键步骤，因为只有不断改进和优化制备工艺，才能事半功倍地创造出优质原料药。通常原料药制备工艺优化的原则和目的是创造出高效、高产能、低廉、环保的生产工艺。本文笔者结合文献报道和自身经历，总结了以下几方面工艺优化常考查的因素。
工艺优化分为两大方面—反应工艺优化和后处理工艺优化，其中反应工艺优化直接决定了起始物料的转化率（以下简称转化率）和对产物的选择性（即主产物和副产物的占比，以下简称选择性），对产率有预测作用，处于生产工艺的主导、支配地位，而后处理工艺直接决定了实际产率的高低和终产品的质量（纯度、含量等），二者相辅相成。
一、反应工艺
反应工艺优化旨在最大化提高合成反应的起始物料转化率和对产物的选择性（减少副产物生成），主要考虑投料比、加料速度、反应温度、反应时间、溶媒类型和用量、促进剂/抑制剂的选择等因素。
1.1 投料比
投料比通常是合成反应中影响反应物转化率和对产物选择性最显著的因素，也是工艺优化方面最常考查的因素。投料比的优化方法通常是以一个比例为基准，保持其中一种物料的当量数不变，其他一种或几种物料的当量数在一定范围内变化，变化范围通常遵循“先大后小”原则，即先考查大范围变化，如±50 %，以确定基本的变化趋势，然后再考查较小范围的比例变化（如±10 %）对反应效果的影响。例如，笔者在做一种哌嗪类物质和Boc酸酐的反应优化时，保持哌嗪类物质的当量数不变，变换Boc酸酐的当量数，以1：0.5的投料比为基准，先进行了大范围的筛选，从1：0.3~1：1，得出基本的变化趋势：Boc酸酐投料量增加，哌嗪类物质转化率提高，但是副产物的占比也升高。然后进行小范围的细化，从1：0.4~1：0.6，最终确定了1：0.5为最佳投料比，此比例既能保证哌嗪类物质有一定的转化率，又能较好地控制住副产物的生成。
1.2 加料速度
对于有些反应，尤其是放热反应，加料速度直接影响反应的活性和剧烈性，进而影响对产物的选择性。仍以笔者做的哌嗪类物质和Boc酸酐反应优化为例，由于此反应放热剧烈，故Boc酸酐采取滴加方式，滴加速度必须控制得当，否则大量的放热加剧反应进行，会降低哌嗪类物质对Boc酸酐的选择性。笔者在考查滴加速度时，在10~120 min内，发现产物的占比随滴加速度降低而提高，但继续延长滴加时间，反应对产物的选择性并未进一步提升，故最终选择将滴加时间控制在120 min左右。
1.3 反应温度
反应温度直接影响反应物的活性，通常温度升高，反应物分子间相互作用的速率加快，从而提高反应速度。但是有些反应如果温度较高会降低对目标产物的选择性和产率。例如，笔者做的哌嗪类物质和Boc酸酐反应，如果反应温度超过5 ℃，副产物的占比会达到10 %，若是室温下反应，副产物占比更是高达40 %，温度升高严重影响了反应对主产物的选择性，因此最终反应温度定为-5~5 ℃；另有研究者做过头孢噻肟钠的生产工艺优化研究，同样考查了反应温度的影响，他们发现，当反应温度为15 ℃时，产率最高。当温度继续升高时，产率变低。但反应温度也不应太低，温度过低反应速度过慢，反应时间太长。因此如何确定反应温度，应在一定温度范围内对其进行单因素考查，重点考查温度对目标产物的选择性和产率的影响。
1.4 反应时间
反应时间的确定取决于其中投入量为少量的一种反应物是否完全反应，以及完全反应后继续延长反应时间是否会改善对产物的选择性和提高产率。关键在于采取合适的反应监测方法（过程控制方法），具体实施方式为每隔一段时间取反应液进行监测，直至占少量的反应物未检出即代表反应完全。最常用、最简捷的监测方法为TLC，对于在TLC上显色弱的物质，应采取其他方法，如GC、LC、GC-MS、LC-MS等。例如，笔者做的哌嗪类物质和Boc酸酐反应就因为找不到合适的TLC显色方式，故采取GC作为监测方法，具体实施方式为每隔1 h进行监测，直至Boc酸酐（投入量为少量）在GC中未检出，并同时考查了反应过夜时的效果，从而确定反应时间为1-2 h。
1.5 溶媒类型和用量
溶媒类型的选择需综合考虑反应物、产物、催化剂等物料在各种溶媒中的溶解性以及溶媒是否与反应物、产物和催化剂等物料发生反应（尤其是各种物料在某种溶媒中的稳定性）。例如，醇类溶剂易释放质子，不适合作为酰胺类、腈类等碱性物质的反应溶媒；又如酰胺类、酰卤类物质在水中易水解，需谨慎用水作为反应溶媒；再如从安全、环保、可循环利用角度考虑，需尽量减少和避免二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、正己烷等低沸点、易溶胀、不易回收利用的溶剂的使用……反应溶媒的最直观、最重要影响仍需通过反应物转化率、对产物的选择性和产率来判定。笔者在做哌嗪类物质与Boc酸酐反应工艺优化时，考查了甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、水以及混合溶媒—如甲醇/水等多种溶媒的影响，通过对产率的预测最终确定了甲醇作为反应溶媒。另有研究者在做盐酸埃克替尼合成工艺优化时考查了各种醇类溶媒。研究发现，在甲醇和乙醇单一体系的溶剂条件下成盐所得产品性状为不均一的颗粒，在异丙醇单一体系、异丙醇甲醇混合体系以及异丙醇乙醇混合体系的溶剂体系下，能够形成粉末，综合考虑固体的性状、产率以及固体纯度情况，最终选甲醇与异丙醇体积比1:1的溶媒体系。
溶媒用量直接决定了反应物、催化剂等在反应体系中的浓度，微观上决定了反应物、催化剂分子的相互作用空间和接触概率，对于转化率、选择性和产率具有重要影响。另外，从节能、节省成本角度考虑，在能保证产率的前提下建议尽量减少溶媒用量。笔者在做哌嗪类物质和Boc酸酐反应合成工艺优化时，以甲醇作溶剂，考查了哌嗪类物质浓度从1.25~5 M的反应效果，发现加大甲醇用量，降低浓度到2 M时，反应对主产物选择性提升明显，若继续降低浓度至2 M以下，对选择性提升效果有限，后续通过放大实验，验证了反应选择性的稳定性，最终确定浓度为2 M。
1.6 促进剂/抑制剂的选择
对于许多合成反应，为了加快反应速率，提高对主产物的选择性和产率，通常在反应体系中使用添加剂—促进剂/抑制剂，其中促进剂的作用主要是加快反应速率、提高主产物的占比，如催化剂、酸碱度调节剂；抑制剂的主要作用是抑制副产物、降解产物等杂质的生成、提高主产物的稳定性。仍以笔者做的哌嗪类物质和Boc酸酐反应为例，笔者尝试在反应体系中加入酸或碱以提高哌嗪类物质对Boc酸酐的选择性，结果发现，加入酸后，无论醋酸还是盐酸，副产物占比高达30 %；加入碱后（如NaOH），确实能在一定程度上减少副产物生成，副产物占比甚至能低至6 %，但是对于提升选择性的幅度有限，且加入碱后增加了原料—哌嗪类物质回收利用的难度，故最终确定不在反应体系中加入酸或碱；另外，有研究者在做头孢噻肟钠的生产工艺优化研究时考查了成盐剂的类型，他们考查了异辛酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠三种成盐剂对产率的影响，结果发现，异辛酸钠作为成盐剂时，产率可达94 %以上，明显高出另外两种成盐剂。
反应工艺中除了以上常考查的因素外，有的反应考查反应体系酸碱度、含水量（对湿度较敏感的反应）、氧气量（产物易被氧化的反应）、压强（高压反应和低压反应）等因素对反应效果的影响，具体考查哪些因素取决于反应类型，应从熟悉反应机理入手。
二、后处理工艺
后处理工艺指通过萃取、减压过滤、蒸馏、干燥、渗析、盐析、洗涤、结晶等方式对合成反应得到的粗产物进行提纯，以获得符合要求的终产品，如纯度、含量达标。后处理工艺优化主要考虑的因素有萃取溶剂类型和用量、结晶溶剂类型和用量、结晶温度、结晶时间、晶种类型等。
2.1 萃取溶剂类型和用量
对于有机合成反应而言，萃取是最常用的后处理方式。因大多数有机物在有机溶剂中溶解性相对在水中更好，故此方式主要为了除去粗产物中水溶性物质。常用的萃取溶剂为二氯甲烷/1，2-二氯乙烷/乙酸乙酯/甲苯和水。笔者在做一种哌嗪衍生物的后处理工艺优化时，共考查了二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和和乙酸乙酯共三种萃取时的有机溶剂。结果表明，在有机溶剂和水的用量一致时，无论终产物纯度和产率，均是二氯甲烷的效果最佳。后来以二氯甲烷和水作为萃取溶剂，考查了二氯甲烷的用量，分别考查了二氯甲烷与水的体积比为3：1、2：1、1：1和0.5：1，在保证产率和产物纯度的前提下，同时遵循节能、环保理念，尽可能减少二氯甲烷用量，最终确定了二氯甲烷与水的体积比为1：1。
2.2 结晶溶剂类型和用量
结晶也是有机合成反应的后处理中很常用的一种提纯手段，需要考虑的首要因素就是选择合适的结晶溶剂，即要保证产品的质量（纯度、含量等），又要尽力提高结晶收率，以尽量减少产品损失和提高结晶的效率。常用的结晶溶剂有正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、甲基环己烷、乙醚、石油醚等。笔者在做一种哌嗪衍生物的后处理工艺优化时，共考查了正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、甲基环己烷四种结晶溶剂，在保持结晶温度、时间和用量一致情况下，四种溶剂结晶得到的产物纯度均符合要求，但正己烷结晶得到的产物性状最好、收率最高，达到90 %，故最终选择正己烷作为结晶溶剂。
选定合适的结晶溶剂后，溶剂用量也是一项重要的因素：用量过多，产物易被溶解，不易析出；用量过少，不易将产物从良溶剂中置换出来。有研究者在做头孢噻肟钠的生产工艺优化时，采用异丙醇作为结晶溶剂，考查了异丙醇的用量对收率的影响，结果发现，在溶剂用量为60-140 ml范围，起初阶段増加异丙醇的用量，产率的提升较为明显，在后期异丙醇用量増加则对产率的影响不明显。在保证成本的前提下，选择100 ml作为结晶异丙醇用量。
2.3 结晶温度
结晶温度同样是采取结晶提纯时很重要的一个因素，通常温度越低，越有利于产物的析出，但结晶温度较低，产物往往呈现块状，有时在生产上不利于下料收集，故选择合适的结晶温度显得尤为重要。除了常见的恒温条件下结晶，有时也可采取程序降温的方式结晶，程序降温有利于产物缓慢地析出，有时会比恒温结晶收率更高，如笔者在做一种哌嗪衍生物结晶条件摸索时，对比了以上两种结晶方式，在结晶溶剂和用量一致的条件下，程序降温结晶获得收率高出恒温结晶的约20 %。
2.4 结晶时间
结晶时间也对结晶收率产生重要的影响，通常在一定时间范围内，结晶时间越长，析出的固体越多，但达到一定时间后，收率随时间的延长增长会比较缓慢甚至不增长。仍以笔者做的一种哌嗪衍生物结晶条件摸索为例，当结晶时间在0.5~2 h内，收率随时间延长增长显著，0.5 h的收率仅为60 %上下，而2 h的收率可达到80 %~90 %，但继续延长至3 h、4 h，收率未能达到90 %以上，故2 h即为结晶时间的极值。
2.5 晶种类型
结晶时加入晶种的类型往往决定产物的晶型，如加入长棒状晶种，得到的通常是棒状晶体；加入无定形晶种，得到的通常是粉末。这一点有研究者在做头孢噻肟钠结晶条件摸索时验证过。而笔者在做一种哌嗪衍生物结晶条件摸索时，曾尝试过加入颗粒状的标准品作为晶种，最终得到的是均匀细小的颗粒状，同样验证了上述的观点。近些年来，业内对于原料药晶型的研究越来越重视，尤其对于仿制药研究而言，哪怕与原研药的晶型有些许差异，产品的质量（生物利用度、溶出度、释放度、熔点等）也会千差万别。因此，对于获得目标晶型而言，结晶时加入形状相同或相近的晶种会大有裨益。
除上述考查因素外，后处理工艺优化有时也考查萃取次数、溶剂洗涤次数和用量、干燥温度和时间、蒸馏温度和时间等因素，具体应考查因素应因工艺而异
三、总结
本文笔者结合文献报道和自身经历，从反应工艺优化和后处理工艺优化两大方面、十一个维度论述了原料药制备工艺优化的考查因素和实施方法，旨在为广大原料药合成研究人员和生产人员提供思路，力争将每一项工艺做到绿色、简捷、低廉，为生产出高质量的原料药助力！不足之处，还望广大同行批评指正！
