全球经济一体化使得药品全球供应和国际监管合作成为必然趋势。中国是全球最大的原料药生产基地和出口国，也是全球第二大医药市场。长期以来，我国批准和生产的药品难以被国际主流市场认可，成为制约我国医药产业发展的瓶颈。积极参与全球药品监管合作和互认，加快药品监管的国际化进程，对我国实现从制药大国向制药强国跨越具有重要意义。本文回顾和分析了全球药品监管合作实践及我国药品监管的国际化历程，为我国尽早加入药品检查合作计划（PIC/S）从而实现GMP检查互信提出相关建议。
一、我国药品监管国际化现状
1．加入ICH与药品审评标准国际化。
基于统一的国际标准和指南开展监管活动是国际药品监管合作的基础。国际人用药品注册技术协调会（ICH）通过对药物研发、生产及注册相关技术要求进行国际协调，消除药物研发注册要求差异带来的技术壁垒。2017年6月我国药监部门正式加入ICH，通过转化和实施ICH指导原则，不断完善我国药品注册指导原则体系，逐步实现药品注册技术要求和审评标准与国际接轨。根据国家药品监督管理局药品审评中心的 ICH工作办公室统计，ICH的63个指导原则中，国家药品监督管理局已发布公告明确实施时间点的共有59个，ICH指导原则在我国的实施比例已达94%。加入ICH促进药品的全球同步研发和同步注册，既有利于国外生产的新药更快惠及我国患者，也为国内创新药进入国际市场创造了良好的政策环境。2017年以来，国内企业的自主研发创新能力得到明显提升，国内外同步注册的新药数量也逐年增加。
2. 国家监管体系（NRA）评估与国家监管体系国际化。
国际监管合作和信赖的前提是该国家监管机构具有稳健透明的监管体系。2017年起为了加强全球监管机构之间的信赖与合作，提高监管效能，“严格监管机构”被世界卫生组织（WHO）清单机构（WLA）取代。WHO使用全球基准评估工具（GBT）评估NRA的成熟度，达到3级以上成熟度的NRA将被WHO认定为WLA。我国分别于2011、2014、2022年3次通过WHO疫苗NRA评估工作，标志着我国疫苗生产和监管体系逐步与国际接轨，2022年4月国家药品监督管理局已被认定为疫苗生产WHO清单机构，这为我国疫苗品种走向国际市场奠定了基础。
二、药品检查合作与互信
在监管信赖的基础上，国家监管机构之间通过达成药品检查互认协议（MRA），认可其监管同行在本国境内执行的药品质量监督检查的结果，实现检查互认，避免重复检查。
境外检查工作是我国对外行使进口药品监管权力、维护国民用药安全的重要措施。2011年4月起，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称国家药监局核查中心）首次开展境外药品生产现场检查，2011至2019年累计派出145个检查组对175个进口品种开展了境外检查，涉及品种以原料药和化学固体制剂为主，涉及地区主要为欧洲和北美。相比进口药品批准的数量，我国境外检查的覆盖面和力度仍然不足。另一方面，我国在药品检查标准、流程等方面尚未与国际上发达国家或国际组织间达成互认或豁免，出具的检查报告和结论不被国外监管机构认可，不利于本土企业进军国际市场。
药品检查合作计划（PIC/S）的前身为药品审查会（PIC），是由欧洲自由贸易联盟（EFTA）于1970年1 0 月成立的，最初目的是为消除全球国际贸易壁垒，实现国家之间药品GMP检查的互认协议（MRA），最初成员为EFTA 10个成员国。1995年欧盟成立后，因欧盟体系无法与其他国家签署协议，更为灵活的非政府国际组织PIC Scheme应运而生，随后PIC和PIC Scheme合称为PIC/S。PIC/S通过制定统一的药品GMP标准和指导原则及质量管理体系，为检查员提供培训来协调和促进全球监管机构及国际组织之间的合作和检查互信。截至2021年底，共有来自全球五大洲54个国家和地区的药品监管机构成为PIC/S成员机构。
PIC/S持续促进GMP的国际交流合作和检查互信，其《GMP检查信赖指南》于2018年6月1日起生效实施，该指南概述了书面审查的程序和要求，通过规范共享其他监管部门GMP监管检查的成果，优化药品GMP检查资源，避免各监管机构的重复工作。该指南生效以来，GMP互认书面审查程序已成为澳大利亚和加拿大等国药品监管框架的一个组成部分，绝大多数的批准注册或上市产品使用了PIC/S互认书面审查程序。
三、加入PIC/S推进我过监管国际化进程
1．完善我国GMP标准和技术指南
PIC/S目前共发布了20个GMP附录，对特定领域的生产活动作出详细指导，关注全球先进治疗药品、生物技术、人工智能等新兴领域的发展，领导和协调全球新技术/新方法指南文件的制定，确保药品监管不会阻碍新技术的发展，为患者提供新的治疗可能性。
PIC/S于2021年发布GMP附录2A，对包括基因治疗产品、体细胞治疗产品以及组织工程产品在内的所有先进疗法产品（ATMP）及其活性物质生产的早期阶段到后期阶段的GMP水平提出了相应要求，而我国目前仅针对细胞治疗产品起草了附录且仍在征求意见中。随着连续制造和快检技术的发展，批放行中采用实时放行检测（RTRT）替代传统的终产品检测已成为趋势，PIC/S GMP附录17就RTRT策略设计和参数放行进行了详细介绍。
加入PIC/S将促进更新和完善我国GMP标准及相关技术指南，加快我国药品监管的国际化进程，促进行业高质量发展。我国现行GMP（2010年版）自实施以来未更新过版本，陆续发布了13个配套附录，最近一次是2022年发布的《临床试验用药品（试行）》附录。2011年国家药监局核查中心编撰出版了《药品GMP指南》系列丛书帮助药品生产企业理解、掌握和实施药品GMP。近年来随着制药技术的快速发展，我国药品监管法规体系的不断完善，药品监管的国际化进程不断推进。2021年国家药监局核查中心组织开展《药品GMP指南》修订，参考了WHO、PIC/S以及国际上先进监管机构的相关要求，新版指南将于近期发布。
2.检查程序协调统一
美国FDA和欧盟EMA均采用较为成熟的基于风险的场地评估模型制定检查计划，PIC/S也推荐基于风险的GMP检查计划模型，基于企业合规历史、关键活动、产品类型和剂型等因素制定检查计划，以有限的监管资源为公众提供最大化的保护。虽然我国《药品生产监督检查管理办法》已明确按照风险原则制定监督检查计划，但缺少相关指南，可操作性不强，各省级监管机构制定监管检查计划可能受主观因素影响，执行尺度不一致。加入PIC/S后可借鉴发达国家的监管经验，在日常监督检查中引入风险评估模型，提升监管效能。
为了确保各成员机构能够按照统一的检查程序开展检查并得到一致的GMP符合性检查结论，PIC/S提供了供检查员参考的检查备忘录，涵盖公共设施检查、共线生产的交叉污染、原料药检查、临床试验用药物检查、生物技术产品检查、药品质量控制实验室检查等方面，还提供了缺陷项分类指南。在正式申请的观察检查期间，PIC/S会观察检查组是否执行检查SOP，是否对关键工艺/步骤进行检查，能否识别出风险，能否基于证据得出检查结论，并评估被检查企业GMP合规情况是否与检查组结论一致。目前我国缺乏现场检查相关的指南文件，不同检查组的检查尺度不一致，难以实现检查的互认。在检查报告格式方面，PIC/S要求检查报告采用统一的报告格式，目前我国不同省级药品检查机构签发的GMP符合性检查报告的格式不同，建议国家药品监管部门参考PIC/S要求尽快出台GMP符合性检查报告撰写的相关要求，在全国范围内统一GMP检查报告的格式和体例。
检查结束后，美国FDA和欧盟EMA均要求检查机构完成检查报告审查、纠正和预防措施（CAPA）评估和跟踪、对下次检查的风险提示、不合规问题的处理等活动，对检查报告的审核应确保尺度统一、对检查结果/缺陷的风险评定结果应恰当。2022年WHO对我国疫苗NRA评估提出的3项未完全实施的亚指标均与监督检查后活动相关，提示我国应重视GMP检查后活动的执行，实现监管闭环，防范质量风险。
3．加快职业化专业化检查员队伍建设
PIC/S认为足够数量且高素质的检查员队伍是保证检查质量和效率、实现检查互信的基础。缺乏具有国际检查资质和能力的检查员队伍是目前制约我国开展药品检查国际合作的重要因素之一，加入PIC/S将推动我国职业化专业化检查员队伍建设。PIC/S十分重视检查员培训，形成了一套完善的培训制度：通过年度研讨会和定期专家圈会议，讨论和交流相关指南或建议书；不同成员国的检查员组成联合观察检查组，交流GMP检查经验和对GMP的理解；新检查员或希望提升特定领域检查技巧的检查员，可以申请参加辅导性检查计划，在与资深检查员一起检查的过程中有针对性地提升GMP检查水平；为新检查员专门开发了培训课程，提升其GMP检查技能。
相比PIC/S的培训体系，我国的检查员培训在培训形式、师资力量和课程设计的深度和广度方面都有待提升。加入PIC/S可充分利用其成熟的培训资源，提高我国检查员的检查能力，与全球的成员国机构互相学习和交流检查经验，参与PIC/S指南文件的讨论和起草，在国际监管合作中贡献中国智慧。
4．持续推进检查机构质量体系建设
质量管理体系是药品监管机构开展工作的重要保证。我国各省级检查机构负责辖区内的药品监督检查，但各检查机构质量体系的建设和运行情况差异较大。为促进省级检查机构能力建设，迎接PIC/S专家组的现场评估，国家药监局核查中心从2022年开始对各省级检查机构质量体系建设开展指导和评估工作。在参考NRA评估指标、PIC/S审计清单以及国际标准化组织（ISO）对质量管理体系的要求并广泛征求意见后，目前已初步形成省级检查机构质量管理体系评估指标和工作程序，后续将在全国范围内启动省级机构评估工作。在检查绩效标准及评估方面，PIC/S审计清单要求检查机构制定G M P检查的绩效考核指标（KPI），如报告出具时间、检查计划实施/完成比例，并对KPI进行年度审查。目前我国各省检查机构虽然建立了质量管理体系，但在绩效标准及评估方面还需要统一和完善。加入PIC/S有助于持续推进我国检查机构的质量体系建设，以监管国际化推进监管现代化，提升我国监管机构的监管水平，提高我国监管机构的国际影响力。
