结晶手性拆分方式的选择、拆分过程及成品光学纯度的监测均涉及到晶型的表征。手性晶型表征是简单手性+晶型的Plus吗？本文系统梳理不同状态下手性晶型情况，相信读者心中自会有答案。
1) 一对对映异构体
定义：一对对映异构体（Enantiomer）是一对在空间上不能重叠的手性异构体（如下图1），从化学的角度可以理解为“两个化合物”。
图1 手性化合物示意图（来源百度）
情形1：因为一对对映异构体中相邻原子的排列是完全相同的，那么它们的固态表征数据如红外、拉曼、XRD、DSC等，绝大数情况下会出现完全重叠的情形。下图2是多手性中心的一对对映异构体的XRD图谱，其XRD图谱完全重合；DSC图谱也一致，熔化峰分别为175.7℃和176.7℃。
图2 多手性中心的一对对映异构体的XRD图谱（来源于文献1）
结构-性质：上述情形的一对对映异构体理化性质几近相同，会具有相同的熔点、沸点、密度、pKa和溶解性质，两者的旋光度大小相等，方向相反。
引申一下，我们常规意义上讲，XRD图谱是判断晶型的金标准，但是对于存在手性中心的药物化合物来说，有可能混入对映异构体化合物，但常规的XRD/DSC/IR/Ramam等固态晶型表征是没办法区分的。
情形2：某一光学纯的对映异构体自身会存在多晶型现象。下图2是阿维巴坦钠“药用构型异构体”四种晶型的XRD图谱对比图，每种晶型的XRD特征峰差距非常大。
图2 光学纯的异构体多晶型的XRD图谱（来源文献2）
结构-性质：光学纯的对映异构体的多晶型间性质差异，本质上与我们常规理解的某化合物不同晶型间差异是一致的：即不同晶型的XRD和热分析会存在明显区别；固体红外、固体拉曼、固态核磁图谱可能不同，不同晶型在溶解性、稳定性、可生产性方面会存在差异。
引申一下，理论上一对对映异构体，它们彼此多晶型是成对出现的。即如果R构型化合物有晶型A和B，那么D构型也会有相同XRD图谱的晶型A~和晶型B~。
2)外消旋化合物（racemic compound）
定义：外消旋化合物是指一对对映异构体化合物以1:1方式同时存在于同一个晶格中，即异构体分子间相互识别形成晶体。下图3是布洛芬外消旋化合物的单晶结构图，可以直观看到R构型布洛芬和S构型布洛芬的分子以1:1比例同时存在晶胞中。
图3 外消旋化合物单晶结构图（来源文献3）
结构-性质：外消旋化合物可以类比为特殊的“共晶”。外消旋化合物晶型表征数据与纯的对映异构体（optical isomer）晶型表征图谱差距巨大。图4显示，R型和S型扁桃酸对映异构体红外谱图可以完全重叠，而外消旋化合物形式的扁桃酸在1100-1500区域指纹图谱则明显不同。
图4 傅里叶红外数据：（a）R-扁桃酸；(b)-S扁桃酸；（c）外消旋化合物（文献4）
引申一下：“共晶”会有共晶的多晶型，外消旋化合物，也存在外消旋化合物的多晶型。图5是阿维巴坦钠外消旋化合物两种晶型的XRD图谱，一种是外消旋化合物的无水形式，一种是外消旋化合物的二水合物形式。
图5 阿维巴坦“外消旋化合物”多晶型（来源文献2）
3)外消旋混合物（racemic conglomerates）
定义：在结晶过程中S型和R型异构体分别各自从溶液中结晶形式析出，形成两个相反构型异构体晶体1:1的混合物。
结构-性质：外消旋混合物具有“混合物”特性。一般来说，混合物熔点低于任一单一成分，溶解性会高于任一单一成分。因此与光学纯的异构体相比，外消旋混合物其熔点更低，溶解度更高。
引申一下：外消旋混合物晶型表征图谱，总会和纯的异构体晶型完全重合。为什么呢？因为结晶过程中，结晶条件完全相同，手性异构体相临近分子作用力完全相同，虽然同手性分子相互识别最终导致形成外消旋混合物，但在相同的作用力环境下，两种手性分子均采用相同的方式堆积晶胞，形成相同的晶体结构。即外消旋混合物中的两种纯的对映异构晶型表征图谱完全重合，外消旋混合物的XRD、拉曼、红外图谱也与任一组分完全重合。
4）外消旋化合物和外消旋混合物
对于手性药物，结晶后的固体形态主要有三种：外消旋化合物，比例最高，高达90%-95%；外消旋混合物，比例仅有5%-10%；剩余≤1%概率会形成外消旋固体溶液（产业界更多关注应用，固体溶液本文暂时不涉及）。外消旋化合物是R型和S型以1:1形成类“共晶”结晶，而外消旋混合物是R型和S型以1:1形成的混合物，二者性质有区别大吗？举个上市药物例子如下：
吡格列酮（Pioglitazone），药物上市用的手性固体形态为外消旋混合物。后期有研究发现，控制结晶条件，也可以结晶出外消旋化合物。如图6所示，吡格列酮外消旋化合物和混合物XRD图谱差异巨大（Raman图谱也差异明显）；且外消旋混合物在模拟胃液中溶解速度明显快于外消旋化合物。
图6 吡格列酮外消旋化合物/混合物XRD图谱和模拟胃液中固有溶解速率曲线（来源文献5）
此外，将等量的外消旋混合物与外消旋化合物的固体在乙醇中进行“竞争实验”，一周后，悬浮固体中仅剩下外消旋化合物。也就是说，竞争实验中，外消旋混合物中两个对映异构体“转晶”成了外消旋化合物。
小结：晶型表征中引入“手性”元素，需要从晶体结构层面去理解手性晶型表征的“特点”，整理过程中，对于结晶中经典概念“分子识别”有了更深的理解。借此文抛砖引玉，期待大家积极讨论。
参考文献：
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