阿斯利康案例
quinacetate盐酸盐和POM-Cl的N的烷基化反应，主要杂质是O的烷基化。方程式如下：
实验室优化的参数
反应条件
溶剂DMSO，2.6eq.K2CO3，50度搅拌4h（中和盐酸盐和拔氢），POM-Cl在30度下，滴加到体系中，N-/O-烷基化比例大约3/1。
后处理
水加入到体系中，得到沉淀，经压滤获得，滤饼用水洗涤，去除无机盐后，异丙醇打浆，去除O-烷基化副产物，收率63%。
碳酸钾的优化
非均相，研究了碳酸钾的specific surface area (SSA)，实验显示低于 1200cm2/g的碳酸钾，不能实现完全脱质子，反应不完全。
Non-GMP放大
第一批25kg
因为物料和时间问题，采用了600cm2/g 的碳酸钾，72小时，只转化了40%。
此时满足要求的碳酸钾到货，补加全当量（2.6eq.）高级别(2700 cm2/g) 碳酸钾，反应成功的挽救回来，虽然延续了3天，加了两倍碳酸钾，但是没有影响收率和质量。
第二批25kg
高级别碳酸钾没问题
第三批和第四批
高级别碳酸钾缺货，只能采用1200cm2/g。放大结果显示，1200 cm2/g可用。
GMP放大
160kg第一批反应
采用2700 cm2/g 碳酸钾，在10000L中进行，反应很慢，哪里出了问题？
原来是搅拌出了问题，如下图
图片
批量变大后，没有合适的反应釜，采用了现有的10000L反应釜，搅拌下，体系无法达到中层的搅拌桨，悬浮起来的碳酸钾无法形成轴向混合，混合效果变差，脱质子速率变慢。
更换反应釜无法实现，改变批量无法实现，怎么办？
原来基础上再加入1.3eq.更高级的碳酸钾 (4800cm2/g），同时提高搅拌速率（75提高到90 rpm），可以观察到悬浮起来的碳酸钾，解决了因为搅拌导致反应变慢的问题。多加了碳酸钾，但是杂质谱和收率没有受到影响，尤其可能发生的乙酸酯水解。
压滤和离心
中试25kg批量一直采用压滤，水洗去除无机盐，异丙醇2vol.打浆（压力器中，类似泡洗）两次，O-异构体杂质一般残留低于1%。
166kg批量的第一批
采用离心机，分离固体效果很好，但是溶剂在滤饼中停留时间太短，异丙醇打浆效果明显变差。
第一批分两次离心，第一次异构体杂质3.3%，满足内控质量的4%；第二次离心异构体杂质6.4%，超限。碳酸钾增加了，水洗增加，炽灼残渣合格。
第二批
异丙醇洗涤，增加到3vol.洗涤三次，水洗也增加了，也是分两次离心，两次异构体杂质都低于1%。
第三批
相同操作，第一次离心，异构体杂质1.5%，第二次离心，异构体杂质高达7.20%。
暂停了继续放大…
研究后的第四批
离心后的固体用水洗涤后，湿品转移到反应釜中，重新打浆处理，再离心，洗涤，异构体杂质0.13%
小结
这是一篇相对很早的文献，有些问题虽然不理解，但是文献本身还是很有意义的。
小试已经验证了碳酸钾的标准，中试期间，碳酸钾标准不符合，还继续投料？
166kg批量，10000L反应釜，大釜投小料，是否进行过风险评估？
原来是异丙醇泡洗打浆，后来依据离心机淋洗，那效果一定是不一样的，不一样还会去用放大去尝试？
站在读文献角度，我们只要有所获，文献就没白读。
参考文献：Organic Process Research & Development 2006, 10, 153-158
