一、 前言
美国FDA员工政策与程序手册《MAPP 5019.1注射剂中允许的过量容量和含量》第1修订版【MAPP 5019.1 Rev 1 Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products】于2021年12月22日发布，并于2022年1月28日生效。
该手册发布目的在于避免用药错误。如果注射剂中有过度的过量药品，在取出一个单位剂量后，剩余药品则可能会被组合到第二个单位剂量中，从而增加产品污染和提高血液传输风险。同时，如果注射剂中药品不足量，无法取出一个单位剂量，则会导致给药剂量不够，从而影响疗效。
因此，注射剂每瓶总含量（gross content per vial）便成为药品申报资料的审核关注点，不少企业收到关于这方面的缺陷信。
案例1：
注射液的灌装量不满足USP<1151>规定的过量灌装体积（目标灌装量20.60mL，偏差1.50%，则最小灌装量为20.60mL×98.5%=20.29mL，小于按USP<1151>针对20mL的过量灌装为0.60mL计算的最小灌装量20mL+0.60mL=20.60mL），被要求修改目标灌装量和行动限，或者根据USP<697>提供可抽取体积数据来证明最小灌装量的合理性。
案例2：
注射剂成品质量标准中没有包含每瓶总含量，被要求增加。
那么，每瓶总含量又该怎么建立呢? 与注射剂的灌装量又有什么联系呢？
本文根据FDA相关指南和课件对每瓶总含量的建立进行了梳理和简要介绍，以供探讨。
二、 参考指南及术语
参考指南
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文件名
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生效时间
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MAPP 5019.1 Rev 1 Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products
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2023.01.28
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MAPP 5019.2 Assessment of the Appropriate Net Container Content for Injectable Drug and Biological Products
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2022.06.06
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Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products
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June 2015
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术语：
可抽取体积【Deliverable Volume (mL per vial)】：即液体制剂或固体制剂复溶/稀释后，按照USP<697>注射剂容器含量中的操作程序，能从原容器中转移出的体积。
净容器含量【Net Container Content (mL or mg)】：（又名标示每瓶灌装量），指21 CFR 201.51(g)规定的净含量。净容器含量在标签上应显著显示。注射剂应标识为：（1）液体-净容器含量应表达为体积（如mL）,（2）固体-净容器含量应表达为重量（如mg）。
此外，对于注射液，若可抽取体积满足USP<697>，则满足净容器含量。
总含量【Gross Content (mL or mg)】：（1）对于液体制剂，指灌装到每瓶的体积，包括过量体积，（2）对于固体制剂冻干粉，指灌装到每瓶的原料药或蛋白质的重量，包括过量重量。
三、 总含量标准的建立
1.过量体积【Excess Volume】
在介绍总含量标准建立前，先介绍过量体积【Excess Volume】，过量体积会用于总含量的计算。美国药典USP<1151>提供了流动液体和粘性液体的建议灌装体积，见下表。通常，USP<1151>推荐的过量体积足以满足可抽取和给药的标示体积。
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Labeled Size
(mL)
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Recommended Excess Volume
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For Mobile Liquids (mL)
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For Viscous Liquids (mL)
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0.5
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0.10
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0.12
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1.0
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0.10
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0.15
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2.0
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0.15
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0.25
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5.0
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0.30
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0.50
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10.0
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0.50
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0.70
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20.0
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0.60
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0.90
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30.0
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0.80
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1.20
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50.0 or more
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2%
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3%
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2.MAPP 5019.1注射剂的总含量计算公式
对于液体制剂：
Net container content + required excess volume per USP<1151> (mL) = lower limit of the acceptance criterion of gross content test
净容器含量+USP<1151>规定的过量体积（mL）=总含量测试的可接受标准下限
Maximum fill volume (mL) = upper limit of the acceptance criterion of gross content test
最大灌装体积（mL）=总含量测试的可接受标准上限
对于固体制剂：
Labeled concentration (mg/mL) after reconstitution/constitution x total volume after reconstitution/constitution = lower limit of the acceptance criterion of gross content test
复溶/稀释后标示浓度(mg/mL) × 复溶/稀释后总体积 =总含量测试的可接受标准下限
Labeled concentration (mg/mL) after reconstitution/constitution x upper limit of assay or protein specification (e.g., 110%) x total volume after reconstitution/constitution = upper limit of the acceptance criterion of gross content test.
复溶/稀释后标示浓度(mg/mL) × 含量或蛋白质标准的上限（如110%）=总含量测试的可接受标准上限
3.MAPP 5019.1课件案例
2022年9月20日的仿制药发展促进会议中，Hongna Wang博士通过MAPP 5019.1课件（https://www.fda.gov/media/166583/download）对总含量标准的建立进行了视频讲解（视频链接：https://youtu.be/HJWVnSnICmg。时间段约为：00:58:30-01:43:44）。课件对注射用液体制剂和固体制剂分别进行了案例分析，介绍了成品和在制品标准中总含量的建立。
案例1-注射液总含量标准制定
案例2-注射用固体制剂总含量标准制定
四、 小结
简言之，注射剂的总含量应满足：下限为可抽取到的标示量，上限为避免过度过量灌装体积或复溶/稀释后不超过原料药/蛋白质含量标准的上限。
同时，最小/最大灌装体积/重量应根据计算出的总含量限度确定，最小灌装体积/重量不应小于总含量的下限，最大灌装体积/重量不应超过总含量的上限。
最后，FDA建议在放行时将每瓶总含量作为药品标准之一进行评估，以确保符合21 CFR 201.51（g）规定的注射药品灌装量要求。
