前言：结晶手性拆分的方法有以下三种：优先结晶拆分（Preferential Crystallization）、成盐拆分（diastereomeric salt formation）和共结晶拆分（diastereomeric corystallization）。对于产业端来说，成盐手性拆分是目前获取单一手性化合物最经济、最易于产业化的拆分方法。
（1）成盐拆分原理
成盐，顾名思义，是有酸碱基团反应。成盐拆分要求起始手性化合物存在酸、碱基团，通过选择合适的手性酸碱拆分剂，反应形成的非对映异构体盐理化性质存在显著差异，其“相图”是非对称的，因此可以通过结晶的方法分离得到RR*或者SR*，最后再脱去拆分剂R*，即可拆分得到单一对映异构体。下图1是手性成盐步骤的示意图。
图1成盐手性拆分示意图
（2）成盐手性拆分效率评估的“底层逻辑”
成盐结晶拆分的根本依据是，利用成盐形成的“非对映异构体盐”理化差异实现高效分质结晶。结晶的“底层逻辑”永远是“热力学数据”，是“相图”。例如，我们结晶工艺开发中，总是强调需要先收集粗略溶解度数据，溶解度就是热力学数据，本质就是“相图”的数据的组成部分。产业端咱们更多的注重效用，收集大量复杂基础数据绘制“非对映异构体盐的混合物体系”的三元相图肯定不现实，而且矛盾的是，拆分成功前我们也没办法获得较大量纯的异构体样品用于相图绘制的测试。
那为什么我们产业应用过程中，还是要强调“相图”呢？因为“相图”可以分析出最优结晶操作路径在哪，理解相图可以帮助我们按“地图”操作，知道在哪个位置就需要停止了。图2是外消旋混合物（conglomerates）三元相图的示意图，它将恒温条件下的结晶系统分成了四个区：A区是单相液相区；B区是液相+固体R两相区；C区是液相+固体S+固体R三相区；D区是液相+固体S两相区。那如果我们的目标是结晶拆分分离得到纯的固体S，那结晶操作条件必须控制在D区域，即控制溶液中S组分的组成不能超过点e的组成。点e有个专有名称eutectic composition（共组分点）。
图2 相图分区示意图
具体到成盐拆分系统来说，成盐相图是拆分剂R*与外消旋化合物反应形成RR*和SR*的混合物，它是非对称相图，示意图如下图3所示。SR*是更难溶解的组分，结晶过程会优先析出。数字1,2,3标识的是恒温浓度曲线。可以理解为，曲线1是温度恒定为T1时，在一定量的溶剂中，不同比例的RR*和SR*热力学平衡溶解量，当温度从T1升高至T2和T3曲线时，曲线出现下移，代表溶解所需的溶剂更少，也代表更高的浓度曲线。
图3 非对映异构体混合物三元结晶相图的示意图
解释完成盐相图示意图后，重点得说结论了：
结论1拆分效率转化公式：操作点停留在共组分点e (Eutectic Composition)时，可以得到光学纯度OP=1的异构体SR*，且此时SR*收率最高。根据定义拆分效率S=OP（光学纯度）*Y(收率)，那结晶操作停留在e点，即为最优拆分效率，根据物料衡算得出拆分效率S的计算公式如下，xe为目标难溶组分SR*在溶液中的组成：
结论2 共组分点e与温度几乎无关为恒定组成，xe＝xeu：Leclercq和Jacques研究发现，不同温度下温度曲线，e点在同一条直线上（图3），即共组分点几乎不受温度影响，xe为恒定值。前面解释过，温度升高曲线向三角下方移动，所需要溶剂越少，当温度升高至低共熔点温度及以上时，固体开始熔化成液体，则不需要溶剂来溶解固体，此时的“相图”变成“二元熔融相图”。如下图4所示，xeu是二元熔融相图的“低共熔组分点”， xe＝xeu。因此成盐剂拆分效率S，可以转化为寻找二元熔融相图的低共熔组分xeu。而固体混合物的二元熔融相图可以通过DSC测定，因此使得快速评估不同拆分剂的“最优拆分效率”变的简单易操作。
图4 非对映异构体混合物三元结晶相图和二元熔融相图关系示意图
（3）热分析DSC数据如何计算混合物的低共熔组分点xeu
二元混合物的熔融相图，主要由两条液相线组成（图4标识所示），两条液相线的交点即是低共熔组分点，此时的组成即为xeu。依据Schroeder-van Laar equation简化二元固体为理想混合物。
Schroeder-van Laar equation中，x是摩尔组成，△Hi是纯异构体盐的热焓，Ti是纯异构体盐的熔点。T是摩尔组分为x的混合物熔点“终值”。
解释二元熔融相图，目的一样是理解“底层逻辑”。不是说必须花费大量物料和人力资源去把二元熔融相图整出来从而得到xeu，产业端永远强调“多快好省”的应用。Schroeder-van Laar equation表明二元熔融相图可以通过热分析收集的DSC数据计算获得相图，且选择两个点，就可以画出一条液相线。
工业应用中，怎么选择两个点最高效呢？回到最开始的目的：选择合适的手性拆分试剂，与外消旋化合物反应，实现成盐拆分。那么第一点直接以目标为导向选择组分为xeu点，可以得到拆分效率；第二个点的选择，以可操作性为导向，起始物料的外消旋化合物SR中加入等摩尔比的不同拆分剂，充分反应后，旋蒸除去液体可以非常快捷的得到RR*：SR*=1:1的非对映异构体盐，所以选择第二点为x＝0.5的点。对应的方程迭代后，最终计算公式如下（具体公式推导过程见文末附图）：
（4）DSC评估拆分效率具体操作流程
不同拆分剂，等摩尔比的与外消旋化合物反应，旋蒸除去溶剂后形成1:1非对映异构体盐，送检DSC，会计算得到不同的C值，C值得到后，通过图表法或者数值计算法，可以得到xeu
图5 非对映异构体盐SR*/RR*=1:1混合物的DSC典型图谱示意图
文献中一个应用实例：图5是典型的1:1非对映异构体盐的DSC，DSC收集对应计算需要的参数：Teu=381 K，T50=417K，Q50=19.6 KJ/mol，计算得到的xeu＝0.13，最优的拆分效率S=（1-2xeu）/(1-xeu)=0.85。成盐筛选中，比较一系列拆分盐的拆分效率，拆分效率越高，则拆分剂越优。
（5）应用场景分析
基于DSC计算的拆分效率，前提是DSC分峰较好，如上图5典型示意图所示。如果通过旋蒸得到的1:1固体只有一个DSC峰，表明形成了手性共晶或者固体溶液，此时无法拆分，拆分效率为0。另外当旋蒸得到的是无定型、溶剂化物或者DSC测试中样品出现分解，虽然上述计算方法不再适用，但依然可以对拆分效果有一定的评估：1，出现分解的温度越高，表明难溶盐和易溶盐温差越大，拆分剂倾向更有效；2，如果有一种盐是无定型，则无定型容易留在母液中，从而使得分质结晶更有效果；3，形成溶剂化物的情形，则拆分时，选用能形成溶剂化物的溶剂进行结晶拆分，有利于手性分离……
小结：本文主要总结了产业中应用最广的成盐手性拆分比较实用且简单的预测方法，希望对大家拆分工作有所裨益，期待大家积极讨论建议。
附公式推导过程图：
参考文献：
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