摘 要 / Abstract
中药配方颗粒是传统中药饮片的传承与发展。农药残留是中药饮片质量安全的主要危害因子之一，也是主要风险来源。因此，以中药饮片为原料制备的中药配方颗粒，同样存在农药残留风险。目前，《中国药典》（2020年版）收载了药材、饮片中部分农药残留的检测方法，使部分禁用农药监督抽检有标可依，而中药配方颗粒由于样品基质的差异，虽能参照《中国药典》中的检测方法，但专属性不强。因此，亟需对中药配方颗粒中农药残留的检测方法进行探索性研究，评估其风险等级，制定专属性标准。本文分析了中药配方颗粒中农药残留控制现状与面临挑战，并提出应对策略，以期为中药配方颗粒中农药残留控制提供一定参考。
Prescriptive granules of traditional Chinese medicine(TCM) represent the inheritance and development of Chinese medicinal decoction pieces. Pesticide residue is one of the main risk factors affecting quality and safety of Chinese medicinal decoction pieces and a major source of risk. Consequently, prescriptive granules of TCM, which are prepared using Chinese medicinal decoction pieces as raw materials, also carry the risk of pesticide residues. At present, the 2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia includes determination methods for some pesticide residues in Chinese medicinal materials and decoction pieces, providing standards for the supervision and sampling inspection of some prohibited pesticides. However,due to the differences in sample matrices, while the detection methods specified in the Chinese Pharmacopoeia can be used for reference, they lack specificity. Therefore, it is urgent to conduct exploratory research on pesticide residue determination methods in prescriptive granules of TCM, evaluate their risk levels, and establish specific standards. This paper analyzes the status quo and challenges of pesticide residue control in prescriptive granules of TCM, and puts forward strategies to solve these issues, aiming to provide valuable insights for pesticide residues control in prescriptive granules of TCM.
关 键 词 / Key words
中药配方颗粒；农药残留；控制现状；挑战；策略
prescriptive granules of traditional Chinese medicine; pesticide residues; control status; challenges; strategies
我国既有底蕴深厚的中医药历史文化，又有独特丰富的中药材资源禀赋。大力发展中药材的种植和加工是助推乡村振兴的必由之路。中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒，在中医药理论指导下，按照中医临床处方调配后，供患者冲服使用。对传统中药饮片进行改革，运用现代化制药技术将传统中药饮片研制成新型单味中药配方颗粒，是我国中医药发展新阶段积极推进的事业。当前，我国建设了国家中医药产业发展综合试验区，创新探索“龙头企业+种植基地+产地加工车间（工厂）”试点，并发布了《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》和《中药配方颗粒质量标准制定工作程序及申报资料要求》等。这些与中药配方颗粒相关指导文件的研究及发布，将促进我国中药由资源优势向产业优势转化。
中药的安全性一直备受公众关注。《“健康中国2030”规划纲要》要求：“建立大宗、道地和濒危药材种苗繁育基地，提供中药材市场动态监测信息，促进中药材种植业绿色发展。”然而现实存在的问题是，在中药材种植过程中，种植户通常为了增加产量、预防病虫害等而大量使用农药，致使中药材农药残留过量。人们服用了农药残留超标的中药后，农药的毒性有害成分便会通过代谢积蓄在体内，特别是有机氯类农药，代谢速度缓慢，累积时间长，最终导致急性或慢性中毒，甚至诱发癌症等。中药饮片系指中药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的药品，中药配方颗粒是以中药饮片为原料的次级加工品，因而中药材中的农药残留会经中药饮片迁移至中药配方颗粒中，给中药配方颗粒质量带来安全隐患。虽然通过检测原料中药饮片中农药残留能间接控制中药配方颗粒中农药残留的风险，但是这并不能保证原料不出现漏检或者标准之外的农药残留不存在。因此，监测中药配方颗粒中农药残留很有必要。通过检测临床使用环节的中药配方颗粒中农药残留，不仅可以及时反馈中药材质量，还可以以中药配方颗粒临床实际使用情况为基础确定符合农药使用特点的暴露参数，并兼顾考虑中药煎煮、提取等工艺特点，探究制定更符合现实要求的中药材农药残留的限量标准。本文从中药配方颗粒中农药残留控制现状、面临挑战和应对策略等方面进行阐述，以期为中药配方颗粒中农药残留控制提供参考。
1、中药配方颗粒中农药残留控制现状
目前，中药材中农药残留检测可参照的国内外标准主要有《中国药典》《香港中药材标准》《美国药典》《欧洲药典》《日本药局方》等。其中，《香港中药材标准》现行版收录的中药饮片农药残留项目比《中国药典》少，且不同的中药检测的项目类别也不一样；《美国药典》第44版和《欧洲药典》第11版对植物药中农药残留作出一致性规定，要求收载的植物药均需进行农药残留限量检查，并规定了植物药中农药的最大残留限量（maximum residue limits,MRL）值；《日本药局方》第17版对收载的部分植物药农药残留进行了规定，农药残留指标涉及总六六六、总滴滴涕以及五氯硝基苯，不同品种植物药限量值也有所不同[1-4]。在我国，为加强中药材及中药饮片的质量安全，提高中药材及中药饮片的国际竞争力，《中国药典》（2020年版）“0212药材和饮片检定通则”规定了药材及饮片（植物类）中33种禁用农药限值要求，并在“2341农药残留量测定法”中新增了“第五法药材及饮片（植物类）中禁用农药多残留测定法”[5-6]。除中药材和中药饮片的质量安全受到关注以外，针对中药配方颗粒的质量控制与标准研究也受到监管部门的关注。为此，2021年2月国家药监局发布《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，规定中药配方颗粒应符合现行版《中国药典》制剂通则颗粒剂项下的有关规定；以栽培中药材为原料生产的中药配方颗粒，农药残留检查可根据可能使用农药的种类进行研究，根据研究结果制定合理限度，列入标准正文。然而，目前发布的中药配方颗粒标准并没有具体的农药残留控制项目及限量规定，虽可参照《中国药典》（2020年版）中“0212药材和饮片检定通则”“2341农药残留量测定法”以及GB 2763—2021《食品安全国家标准食品中农药最大残留限量》，然而，《中国药典》（2020年版）“0212药材和饮片检定通则”只收录了33种禁用农药，以不得检出这33种禁用农药为基本原则，未覆盖所有中药材禁用农药品种，“2341农药残留量测定法”中收录了5种农药残留量测定方法，每种方法覆盖的具体农药种类也各不相同，除“第一法有机氯类农药残留量测定法（色谱法）”适用于制剂外，其他方法只适用于药材和饮片，虽然可以参照药材或饮片的检测方法对中药配方颗粒中农药残留量进行检测，但是由于基质差异，专属性不强[7-8]。
此外，我国中药材中农药MRL值的制定多借鉴国外标准或食品标准。虽然中药配方颗粒中农药残留限值规定可参照《中国药典》中中药饮片的范畴执行，但是中药饮片的MRL没有兼顾中药配方颗粒的制作工艺及基质特点，若直接套用其MRL不是很科学合理。当前，国内外有关中药配方颗粒中农药残留的相关研究鲜有报道，表1列举了笔者能够查到的从事中药配方颗粒中农药残留检测研究的主要机构、研究内容及取得的主要研究成果[9-12]。
2、中药配方颗粒中农药残留控制面临挑战
一是种植方面。中药材具有农作物属性，针对中药材种植中农药的使用，《农药管理条例》第三十四条第二款规定“农药使用者不得使用禁用的农药”，为建立中药材中禁用农药的限量标准提出了要求并提供了法律依据。然而，现实是中药材种植散漫无序，药农不规范使用农药，监管部门很难全面监督到位，而且进入流通环节的中药材附带的只检33种禁用农药残留的检验合格证书，并不能全面反映中药材农药残留的安全性。
二是检测技术方面。一直以来，中药外源性风险因子的控制集中在中药材及中药饮片的农药残留、重金属及真菌毒素等，很少关注中药配方颗粒的外源性风险因子如农药残留，而中药配方颗粒是中药饮片的次级加工品，传统的中药外源性风险因子控制思路无法准确反映中药配方颗粒的质量安全。中药配方颗粒质量标准研究应充分考虑与中药饮片内涵的一致性与特殊性，以及中药材和中药饮片的来源、生产、流通及使用等环节的影响，此外，还应考虑与中药饮片水煎液的药用物质基础的一致性，建立专属性强的整体质量评价方法，并对产品安全性进行控制。在中药配方颗粒质量标准制定中应采用全面、系统、立体、多元、整体控制的方法和措施，做到能够全面准确反映中药配方颗粒的质量安全。依照国家药监局发布的《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》可知，中药配方颗粒的质量监管纳入中药饮片管理范畴，其是对传统中药饮片的补充，定位还是在中药饮片，其农药残留检测可参考《中国药典》（2020年版）“0212药材和饮片检定通则”进行。此外，部分品种还可以参考GB 2763—2021《食品安全国家标准食品中农药最大残留限量》和《药用植物及制剂外经贸绿色行业标准》等文件。然而，中药材经过炮制制成中药饮片进而加工成中药配方颗粒，样品的基质属性已经发生根本性改变，而且《中国药典》（2020年版）收录的禁限用农药检测方法对中药配方颗粒这种新型基质中农药残留检测的专属性也不强。此外，原料中还可能残存标准之外的农药。一些不良商家为了节约成本，漏检中药配方颗粒的原料，导致中药配方颗粒存在农药残留的风险。因此，亟需对中药配方颗粒中多农药残留进行研究，评估并制定特定性标准或补充检验方法，颁布中药配方颗粒具体的农药控制标准和补充检验方法，更好地监控中药配方颗粒的农药外源性风险。
三是风险评估方面。当前，大部分学者把焦点放在中药材中农药残留检测研究上，很少关注到中药配方颗粒中农药残留检测研究，也没有相关的风险评估报道。目前，中药配方颗粒中多种农药残留没有形成风险评估模型，没有依据模型预测所研究的中药配方颗粒中农药残留的质量安全风险等级，也没有相应农药残留的风险等级。因此，需要建立中药配方颗粒中农药残留系统的检测方法体系和风险评估体系，在分析大样本量农药残留及风险的基础上，为制定农药的最大残留限量提供数据支持，为中药配方颗粒中农药残留标准及相关法律法规制定提供现实依据。
3、中药配方颗粒中农药残留控制策略
一是完善标准体系。中药配方颗粒的质量监管纳入中药饮片管理范畴，中药配方颗粒源于中药材，中药材在栽培过程中，存在大量使用高残留农药、杀虫剂、助壮剂、膨大剂和各种化肥等现象。同时，农药在中药材种植过程中的使用是一个动态的过程，不断有高毒农药退出市场，新的替代农药进入市场，因此要关注新的农药品种，将农药残留的控制贯穿于中药质量控制研究的始终。《中国药典》是控制中药中农药残留的法定标准，但是《中国药典》（2020年版）收载的33种禁用农药目录以传统的有机氯类和有机磷类品种为主，而对近年来在中药饮片中检出率较高的一些新型农药未有收载，且只适用于中药材、中药饮片中部分禁用农药的控制，对于中药配方颗粒并不全部具有普适性，不适用于《中国药典》标准之外的农药的检测控制。因此，需要探索研究制定中药配方颗粒中农药残留普适性及专属性强的检测标准，或者完善中药配方颗粒中农药残留的特定检测标准。目前，《中国药典》（2020年版）收载的植物类中药材为500余种，如果对每个中药材品种都进行农药残留检测，则会增加检测成本，且会降低检测时效。因此，加强高通量检测标准的研究是降低检测成本、提高检测时效的主要举措，制定的高通量农药残留标准尽可能涵盖中药材种植中可能使用的农药种类，具有专属性强和灵敏度高的特点，对大多数中药配方颗粒都具有很好的普适性，实现一次检测，全面筛查可能存在的农药残留。同时，参考欧美等西方国家和地区植物药农药残留检测的标准体系、限量要求、检测品种及报道的高检出农药，为我国标准制定提供参考，做到与国际接轨。
二是生态化规范化种植。当前，绿色生态种植已成为农业发展的主流概念，中药材种植业也不例外。农业农村部、国家药监局和国家中医药管理局于2018年底联合印发了《全国道地药材生产基地建设规划（2018—2025）》，该规划明确提出了中药材生态种植技术的标准化体系建设。2019年发布的《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》将“推行中药材生态种植”纳入其中。中药材病虫草害的防治可通过增加生态农业系统多样性、抑制单一物种的独大以及增加药用植物抗病能力达到防治病虫草害的目的，推广中药材生态种植，充分利用中药生态农业病虫草害综合防治手段[13-14]，综合实施仿生态种植、生物防治、物理诱杀、科学用药等绿色防控技术，根治农药残留问题。规范化、生态化种植，从源头保证药材道地性和质量安全性，杜绝中药配方颗粒中存在农药残留的风险。建立中药材规范化种植示范产业区，推进中药材生产企业或具有企业性质的种植合作社、联合社全面实施《中药材生产质量管理规范》，督促企业落实主体责任，实行“六统一”管理，即“统一规划生产基地、统一供应种子种苗、统一农药化肥等投入品管理、统一种植技术规程、统一采收与产地加工技术规程、统一包装与贮存技术规程”，以根治中药材农药残留问题为目标，用绿色发展理念积极推动中药材团体、地方、行业标准制定，建立健全中药材产业绿色发展标准体系。建立中药材生产质量追溯信息系统，从生产地块、种子种苗、种植、采收、加工、储存、包装、运输、销售到使用全过程关键环节可追溯，并与各地监管部门及相关中药生产企业互联互通，实现来源可知、去向可追、质量可查、责任可究。
三是加强中药饮片农药残留风险监控。提高中药配方颗粒农药残留的安全性必须从源头抓起，以此遏制源头阶段农药残留违规使用的乱象。中药配方颗粒的原料是中药饮片，其农药残留直接来源于中药饮片，从源头控制好中药饮片中农药残留，就间接在一定程度上控制住了中药配方颗粒中农药残留，同时，需要对比监测同一类型中药饮片与中药配方颗粒中农药残留共性与异性问题，探索从中药饮片到中药配方颗粒中，及二者农药残留的相互关联，为中药配方颗粒中农药残留控制提供现实依据，为相关法规及标准制定提供建设性建议。
四是强化中药配方颗粒中农药残留风险监测。以栽培中药材为原料生产的中药配方颗粒，农药残留检查可根据可能使用农药的种类及市场流通的农药种类，应用高通量靶向性检测技术与高通量非靶向性检测技术进行检测。高通量靶向性检测主要适用于准确定量，其一次进样检测的化合物数量有限，很难实现一次进样，全面筛查可能存在的农药；而高通量非靶向性检测适用于准确定性，通过建立精确农药残留质谱数据库，实现一次检测，全面筛查可能存在农药残留。因此，农药残留检测，可以先非靶向性定性筛查，再靶向性定量，根据检测结果，逐步完善建立农药残留数据监测系统。同时，农药残留检测要结合目前检测技术的发展状况，及时更新检测技术，以多种检测手段探索研究相关农药残留的检测方法，对中药配方颗粒中可能涉及的农药残留进行有方向性检测[15-16]，建立风险评估模型，做出风险评估等级划分。对于高风险等级的农药，反馈给监管部门，及时制定相关标准，加强监督抽检，控制其质量安全。同时，加强农药残留非靶向性监测，及时发现中药配方颗粒中新型农药，将筛查出的新型农药纳入风险管理目录库，建立农药残留违法违规风险预警平台，促进农药科学使用、依法使用及监督监管。
4、总 结
由于在中药材种植过程中农药的不规范使用，导致中药配方颗粒存在农药残留风险。相关部门应提高对这方面风险的认识，加强中药配方颗粒中农药残留安全风险评估及综合分析研判，依据风险评估结果及时提出建设性的治理建议，并采取相应的风险防控或质量提升措施，持续推进和完善对中药配方颗粒外源性风险因子农药残留的监测。此外，还可以结合监管需求和行业发展实际，科学开展探索性研究，制定中药配方颗粒中农药残留监控的国家标准或者地方标准，以提升中药配方颗粒的用药安全性。
引用本文
许晓辉,李坚,吴福祥,王小乔,李运,邵长春,王月玲,石晓峰*.中药配方颗粒中农药残留控制现状与策略[J].中国食品药品监管,2023(5):76-81.
