一、作者有话说
新修订的《药品召回管理办法》（以下简称《办法》）自2022年11月1日起施行，第3条规定：“本办法所称药品召回，是指药品上市许可持有人（以下称持有人）按照规定的程序收回已上市的存在质量问题或者其他安全隐患药品，并采取相应措施，及时控制风险、消除隐患的活动” 。
自2007年《药品召回管理办法》实施以来，笔者在实际工作中发现，有些持有人或生产企业责任意识不够强，对药品召回还存在顾虑，认为召回会造成经济损失和负面影响，还要承受公众和媒体的“误解”，甚至可能导致企业遭到信任危机。
因此，有的持有人或生产企业主动召回不够积极，启动召回不够迅速，召回药品不够彻底，对产品召回系统的有效评估不足等。
本文结合《办法》的学习及工作实践谈谈个人体会。
二、召回的法规要求
2.1《药品管理法》第82条规定
药品存在质量问题或者其他安全隐患的，药品上市许可持有人应当立即停止销售，告知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用，召回已销售的药品，及时公开召回信息，必要时应当立即停止生产，并将药品召回和处理情况向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。
药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当配合。药品上市许可持有人依法应当召回药品而未召回的，省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当责令其召回。
2.2 GMP第293条规定
企业应当建立产品召回系统，必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。第305条又规定，应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。
2.3 新修订《办法》强调
持有人是控制药品风险和消除隐患的责任主体，主动召回是持有人履行药品全生命周期管理义务的重要组成部分。
持有人应当树立药品质量安全主体意识，对存在危害性和风险隐患的药品，积极主动消除隐患、实施召回、降低危害，保障用药安全。
三、MAH主体责任
3.1 召回的主体责任人
《办法》第5条规定，持有人是控制风险和消除隐患的责任主体，应当建立并完善药品召回制度，收集药品质量和安全的相关信息，对可能存在的质量问题或者其他安全隐患进行调查、评估，及时召回存在质量问题或者其他安全隐患的药品。
3.2 信息公开义务
《办法》第9条规定，持有人应当制定药品召回信息公开制度，依法主动公布药品召回信息。
3.3 MAH应当收集与召回有关的信息
《办法》第10规定，持有人应当主动收集、记录药品的质量问题、药品不良反应/事件、其他安全风险信息，对可能存在的质量问题或者其他安全隐患进行调查和评估。
3.4 上市公司信息披露义务
《公开发行证券的公司信息披露编报规则第25号—从事药品及医疗器械业务的公司招股说明书内容与格式指引》第13条规定，发行人应披露报告期内下列与公司经营资质及业务合规性有关的信息：报告期内是否发生产品召回、导致医疗事故或医疗纠纷及其他质量和安全性事项，是否受到行政处罚，并披露具体情况。
四、召回的基本要求
4.1 药品产、供、用单位的报告义务
《办法》第6条规定，药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位发现其生产、销售或者使用的药品可能存在质量问题或者其他安全隐患的，应当及时通知持有人，必要时应当暂停生产、放行、销售、使用，并向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告，通知和报告的信息应当真实。
4.2 药品产、供、用单位的配合义务
《办法》第5条规定，药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位应当积极协助持有人对可能存在质量问题或者其他安全隐患的药品进行调查、评估，主动配合持有人履行召回义务，按照召回计划及时传达、反馈药品召回信息，控制和收回存在质量问题或者其他安全隐患的药品。
4.3 质量问题或者其他安全隐患的定义
《办法》第4条规定，本办法所称质量问题或者其他安全隐患，是指由于研制、生产、储运、标识等原因导致药品不符合法定要求，或者其他可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。
对于质量问题或者其他安全隐患，NMPA在政策解读中进一步指出，药品召回是指持有人按照规定的程序收回已上市存在质量问题或者其他安全隐患的药品，并采取相应措施，及时控制风险、消除隐患的活动。包括药品研制、生产、储运、标识等原因，不符合GMP、GSP等要求，以及标签说明书不完善等导致的质量问题或者其他安全隐患。
对有证据证明可能危害人体健康，而被药品监督管理部门根据《药品管理法》的规定依法查封、扣押的药品，不属于本《办法》召回范围。
4.4 召回药品的范围
当前我国在西药、中成药、疫苗、药械组合中已经实施药品上市持有人制度，前述药品符合《药品管理法》中的定义。
根据《办法》第32条规定，中药饮片、中药配方颗粒的召回，其生产企业按照本办法实施。前述药品被解除查封、扣押后仍应按照有关召回规定予以处理。
4.5 召回的分级
根据药品质量问题或者其他安全隐患的严重程度，药品召回分为：一级召回、二级召回、三级召回。
【具体内容】
（1）一级召回：使用该药品可能或者已经引起严重健康危害的；
（2）二级召回：使用该药品可能或者已经引起暂时或者可逆的健康危害的；
（3）三级召回：使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。
4.6 质量事件情形及分组
药品质量事件包括：
【1】药品留样观察或稳定性考察发现不合格；
【2】用户（患者、医生、经销商）投诉药品质量情况，经调查属实的；
【3】国家食品药品监督管理部门或其他有关部门抽检通报有质量问题的药品；
【4】药品包装标签说明书内容或者设计印制存在缺陷，影响用药安全的；
【5】其他执行国家有关的药品召回规定的。
【药品质量事件分级】
（1）一级召回
出现差错的产品（标签和内容物不一致）；
规格有误的产品，且会导致严重医疗后果；
受到污染的产品将会导致严重医疗后果；
产品活性成分出现错误导致严重医疗后果。
（2）二级召回
标签出现错误，如错误或遗漏文字、数据可能引起误用；
导致医疗后果的微生物污染的产品；
化学或物理污染（严重杂质、交叉污染、颗粒物）；
不符合质量标准、如含量、稳定性、装量或其他。
（3）三级召回
生产批号或者有效期有误或遗漏；
包装不完整；
产品在有效期内稳定性考察或留样超出法定质量标准；
药品包装标签说明书内容或者设计印制存在缺陷，影响用药安全的。
4.7 召回的分类
分为主动召回和责令召回。
【主动召回】
持有人经调查评估后，确定药品存在质量问题或者其他安全隐患的，应当立即决定并实施召回，同时通过企业官方网站或者药品相关行业媒体向社会发布召回信息。实施一级、二级召回的，持有人还应当申请在所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门网站依法发布召回信息。
【责令召回】
有如下情形之一的，省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当责令持有人召回药品。药品监督管理部门经过调查评估，认为持有人应当召回药品而未召回的；药品监督管理部门经对持有人主动召回结果审查，认为持有人召回药品不彻底的。
五、药品召回体系的搭建
5.1 召回领导小组
企业高级管理层（质量管理负责人或质量受权人）做出召回决策后，应立即成立召回领导小组，准备具体的召回计划和执行召回行动。召回领导小组成员由QA、生产部、财务部、销售部、QC、储运部等负责人或相关技术人员组成；并对领导小组成员明确职责及责任分工。
5.2 召回启动
持有人作出药品召回决定的，一级召回在1日内，二级召回在3日内，三级召回在7日内，应当发出召回通知，通知到药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位等，同时向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案调查评估报告、召回计划和召回通知。
5.3 报告召回进展
持有人在实施召回过程中，一级召回每日，二级召回每3日，三级召回每7日，向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告药品召回进展情况。召回过程中，持有人应当及时评估召回效果，发现召回不彻底的，应当变更召回计划，扩大召回范围或者重新召回。
5.4 召回药品管理
持有人应当明确召回药品的标识及存放要求，召回药品的外包装标识、隔离存放措施等，应当与正常药品明显区别，防止差错、混淆。
召回药品需要销毁的，应当在持有人、药品生产企业或者储存召回药品所在地县级以上人民政府药品监督管理部门或者公证机构监督下销毁（即持有人可以根据自身实际，选择在经营或使用所在地药品监督管理部门或者公证机构监督下销毁，不必将全国范围流通的药品统一收回到持有人所在地销毁，以减轻不必要的储运成本等）。
5.5 召回产品评估与处理
召回领导小组应及时组织有关人员，必要时组织有关专家进行。
【评估的主要内容】
（1）药品引发危害的可能性，以及是否已经对人体健康造成了危害；
（2）对主要使用人群的危害影响；
（3）对特殊人群，成其是高危人群的影响，如老年人、儿童、孕妇、肝功能不全者、外科病人等；
（4）危害的严重性及紧急程度；
（5）危害导致的后果，调查评估结束应形成调查评估报告。
5.6 总结报告及CAPA
召回完成后，召回工作小组应提出完整的召回总结报告，包括售出产品及召回产品之间的数量平衡计算；如有差额，应有合理的解释和/或必要的处理措施；对召回活动、召回效果、召回产品的处理情况等做出评价，经召回领导小组长批准后，在召回完成后10个工作日内，将药品召回和处理情况向企业所在地省级药品监督管理局和省级卫生健康主管部门报告。
在启动召回的同时，就应针对引发药品召回原因启动CAPA程序；在召回实施过程中，也可能针对召回系统本身启动CAPA程序，执行“纠正和预防措施管理规程”。
5.7 记录文件保存
所有进行召回的相关记录、文件要进行归档，记录应当保存5年且不得少于药品有效期后1年。
5.8 民事赔偿
持有人应当具备法律要求的责任赔偿能力，建立责任赔偿的相关管理程序和制度，实行赔偿首负责任制。责任赔偿能力应当与产品的风险程度、市场规模和侵权损害人身伤残赔偿标准等因素相匹配。持有人应当具有责任赔偿能力相关证明或者相应的保险购买意向书、商业保险购买合同等。
【赔偿费用包括】
（1）药品购入费用；
（2）运费+保管费；
（3）处理销毁已召回药品的费用；
（4）诉讼费用。
5.9 召回系统有效性评估
为了使召回行动在必要时能够及时有效启动，应当定期对召回系统进行评估，确保其有效性。评估可以通过模拟召回的方式进行演练，演练的过程和结果应进行记录。
【要点】
（1）模拟召回一般每年一次（或根据企业实际及文件规定2-3年），如此期间有真正的召回发生，可以不进行模拟召回；
（2）各项行动时间、进展情况记录及时报告给召回负责人；
（3）建议设置药监角色；
（4）在规定时限内找到所有相关批次和产品的使用信息；
（5）在规定时限内通知到所有的相关方，包括客户和药监部门；
（6）每年模拟选择不同品种、不同市场；
（7）针对覆盖范围最广产品进行；
（8）针对主流产品进行；
（9）选择最难情景组织实施，通常选择一级召回进行模拟。
召回管理的有效性评估不足，可能导致企业难以发现召回系统的漏洞，难以对召回系统进行改进，在必要时甚至无法及时有效的启动召回。
六、存在的问题及缺陷举例
1、未制定召回操作规程，召回程序不规范。
——（GMP第298条）
2、模拟召回无模拟上报药监局环节。
——（ GMP第301条）
3、召回的产品缺少相应标识，未隔离单独存放。
——（ GMP第303条）
4、产品召回记录不详细，缺少召回药品的品种规格信息，召回数量与发运数量不平衡。
——（ GMP第304条）
5、企业2022年产品模拟召回报告中，未体现经销商的反馈结果，不能证明召回系统的有效性。
——（ GMP第305条）
6、企业未按照《产品召回管理规程》（编号：SMP-FY-003-00）“应当每年一次对产品召回系统的有效性进行评估”的规定开展2021、2022年度模拟召回。
——（ GMP第305条）
7、多次模拟召回采用相同召回原因。
——（ GMP第305条）
8、企业召回演练后，未对系统的有效性进行评估。
——（ GMP第305条）
9、企业未向社会发布召回信息，未建立召回信息公开制度。
——（办法第9条）
10、企业未对召回药品进行分级，召回产品的过程记录不完善。
——（办法第13条）
11、召回的产品未在每一个包装容器上都挂有清晰醒目的标志。
——（办法第18条）
12、对召回药品擅自进行了销毁，未报告所在地药品监管部门，销毁过程缺少相关记录。
——（办法第19条）
关于模拟召回存在的问题：如在未真正发生过召回的情况下，没有开展过模拟召回；模拟召回涵盖的召回步骤不全，遗漏了部分步骤；模拟召回流于形式，有记录，但是实际没有开展过。
