一、 指南要求
ICH M7及ICH M7Q&A
1.1 ICH M7 Option 4要求：
如果影响基毒杂质水平的化学过程和工艺参数已知，并且该杂质在最终API中高于可接受限度的风险可以忽略，那么可以使用过程控制代替基毒杂质分析检测。
该风险评估可基于理化性质和影响清除过程的因子（清除因子），包括化学反应性，溶解度，挥发性，电离度和其他设计用于去除该杂质的物理过程。
1.2 ICH M7 Q&A要求:
在ICH M7的问答指南中，对Option 4的策略有如下几个要求：
Question 8.1 什么时候适合使用Option 4控制策略?
Answer:
当一种致突变杂质被证明存在于最终原料药中的风险可以忽略时(例如，1%的TTC或者AI)。一般不适用于在最终合成步骤引入的基毒杂质。
Question 8.2 当使用Option 4控制策略，预测清除因子时，应考虑哪些因素？
Answer：
1. 预测清除因子的计算应基于API工艺，需考虑每步的反应性、溶解度、挥发性和其他因素；因为预测清除因子通常不依赖于加标去除试验，故计算时应使用保守的方法，预测可基于文献及软件。
2. 用于验证预测性清除计算方法的信息（即工艺相关条件下的杂质反应性或溶解度数据、加标和清除数据）应以生产工艺、最终原料药的风险以及药物开发阶段的知识为指导。
3. 对于在申请中提交的预测性清除计算的依据，可包括从高度概括的总结到关于计算的详细信息（如单个清除因子的科学依据）以及其他支持性资料。当原料药中的预测杂质水平接近TTC时，宜提供更详细的相关计算资料。即便当时未提交，也应在需要时能够提供有关如何推导得出各清除因子的资料。
Question 8.6 在生成分析实验数据以支持Option 3和4控制策略时，对于生产规模的影响应如何考虑？
Answer：
当计算清除因子或确定中间过程控制点时，实验室规模的实验通常即已足够。这些研究应采用申请中所述的最终工艺，并应考虑因实验室和生产环境之间的规模和设备相关差异导致的潜在影响（如异质性系统中混合对杂质水平的影响、液-液相分离的效果等）。在观察到规模依赖性的情况下，建议对以中试规模或商业规模生产的批次进行确认性检验。对中试规模或商业规模的加标研究不做要求。
二、预测（理论）清除因子计算过程
理论清除因子的计算主要考虑的是杂质的反应性、理化性质和后处理中去除能力，根据这些特性对每个操作单元进行评分，计算出杂质产生后的工艺过程对其去除能力的理论去除因子。各项评分如下：
三、清除率计算
根据所需清除因子及理论清除因子计算出基毒杂质的清除率，其中所需清除因子是根据基毒杂质产生量及TTC限度计算得来。具体计算过程如下举例：
假设根据二、理论清除因子计算得出理论清除因子为1.2 × 108；基毒杂质为一个中间体，则在工艺中产生的量定为100%（可以根据收率进行调整），TTC限度为11ppm。
为了将杂质控制在TTC限度以下，所需的清除因子计算如下：
四、根据清除率进行Option 4控制策略合理性判断【1】：
备注：理论清除因子和清除率的计算可以按以上过程计算，也可直接通过软件进行预测，Lhasa公司已推出了清除因子计算软件Mirabilis，并有较多制药大厂正在使用。
且清除因子计算不仅限于基毒杂质，也适用于一般试剂、化合物等。
五、清除率计算举例
坎地沙坦中NDMA和NDEA产生可能性推算：
背景介绍：
坎地沙坦合成路线中，第二步用到了三乙胺，其他步骤未用到二级/三级胺；第五步为成四氮唑环反应，引入了亚硝酸钠；经历9个步骤后得到坎地沙坦API。
论述思路：
1. 论述第二步引入的三乙胺在第五步基本去除；
2. 即使有少量三乙胺在第五步与亚硝酸钠反应生成了NDEA，这些少量的NDEA也能在API中被去除到可接受限度以下。
计算过程：
三乙胺理论清除因子计算
主要清除三乙胺的步骤为其引入的第二步，其在第二步的各个操作单元的清除因子计算如下（通过软件Mirabilis计算结果）：
解释：在步骤二反应结束后，存在减压浓缩（70-75ºC）过程，该过程可以去除大量三乙胺（沸点89ºC），但未检测减压浓缩后反应液中三乙胺含量，故根据浓缩条件及浓缩体积（浓缩95%体积），假定三乙胺残留5%（50000 ppm，保守估计，较差条件结果）。
第二步到第四步三乙胺总的清除因子计算结果如下：
假定在第四步残留的三乙胺将全部用于转化为NDEA，那么为了确保NDEA在API中被控制在限度范围内（虽然NDEA限度为26.5 ng/day，坎地沙坦酯的MDD为32 mg/day；但Guidance for Industry Control of Nitrosamine Impurities in Human Product中有规定，对于MDD小于880mg/day的产品，总亚硝胺杂质含量≤ 0.03 ppm，故在该产品中NDEA使用限度30 ppb），那么第四步的三乙胺残留量应为30 ppb（三乙胺和NDEA分子量相近），在这种情况下，三乙胺的清除率计算如下：
所需清除因子 = 三乙胺残留量 / 三乙胺控制限度 = 50000 ppm / 30 × 10-3 ppm =1.67 ×106
清除率 = 理论清除因子 / 所需清除因子 = 486
清除率在100-1000之间，故可以提供相关数据来支持Option 4的控制策略。
参考文献
【1】Michael J. Burns, Andrew Teasdale, Eric Elliott, and Chris G. Barber (2020), Controlling a Cohort: Use of Mirabilis-Based Purge Calculations to Understand Nitrosamine-Related Risk and Control Strategy Options (该文献与ICH M7中所引用的发表于2013年的关于清除因子的文献均隶属Andrew Teasdale)
