当地时间9月6日和9月7日，FDA发布多篇510K相关指南草案和指南终稿等信息，表达了”FDA继续采取措施加强510(k)计划"的决心，体现了FDA审核的严格化标准化，临床数据的建议、植入物等指南草案都是本次不得不看的内容。
指南草案1：510(k)植入器械的证据期望
与所有通过510(k)流程审查的器械一样，为了达到关于植入物等同的科学合理的确定，FDA对提交的信息进行了强有力的全面评估。如果有必要就等做出决定，FDA将要求提供更多信息。FDA可能依赖描述性信息、非临床数据和/或临床数据，包括上市后数据，来支持植入物的等同测定。此外FDA还建议准备连续植入少于30天的器械的510(k)s提交者也考虑本指南中的建议。
A.一般考虑
FDA建议提交者考虑以下等同判定可能需要的证据和信息的问题：
(1)器械的使用适应症是什么?
FDA建议提交者在设计和进行性能测试时仔细考虑器械的适应症，考虑到特定的预期患者群体、疾病状态和使用条件。
(2)植入的预期持续时间是多少
FDA建议提交者在设计和进行性能测试时考虑植入或患者暴露于器械的预期持续时间。在某些情况下，FDA可以考虑是否可以通过外推较短时间检测的结果来提供有关长期性能的信息。可能有些植入物的非临床测试可以适当地预测其长期临床性能，或者1年性能可以适当地预测5年性能。对于预期反复更换的器械，FDA建议提交者考虑检测反映患者暴露的总量。
FDA建议提交者考虑是否应提供检测，以解决与磨损或降解(无论有意还是无意)相关的安全性和有效性问题。根据器械和/或器械类型及其与对比器械的差异，可能需要结合台架性能测试(例如，磨损测试和磨损碎片的表征)和生物学评估(例如，体内测试)来证明实质等同。在设计和进行性能测试时，FDA建议考虑“最坏情况”的植入条件。
(3)患者和医生对植入物的预期体验是什么?
FDA建议提交者在进行风险分析和确定可能需要的性能测试以证明等同时，考虑患者和医师使用植入物的经验。例如，应考虑其器械的某些特征是否会增加与对比器械相关的以下风险:比如日常活动相关的风险(例如，在机场安检期间对植入物的影响或暴露于磁场); 与正在进行或未来的医疗护理相关的风险(例如磁共振或与其他植入物的互动); 与植入物相关的再次手术或翻修风险; 根据患者人口统计学特征，不同患者人群之间可能存在差异的风险; 与使用时间相关的风险(例如，身体不适或其他不良事件); 与植入物的用户交互相关的风险；与器械设计/人体工程学相关的风险以及与医生使用相关的人为因素问题；与植入过程相关的风险，包括手术时间较短或较长、感染、植入引起的组织损伤、相关的手术影像辐射暴露等。
B 非临床建议
1）生物相容性
FDA的建议指导结合ISO 10993 - 1中的框架建立了识别的性质和时间接触。但FDA的建议包括对该标准中确定的评估的几项修改，并建议至少考虑细胞毒性、敏化、刺激或皮内反应性、急性全身毒性、材料介导的热原性终点作为生物相容性评估的一部分，并建议根据身体接触的特殊性质增加亚急性/亚慢性毒性、基因毒性、植入、血液相容性、慢性毒性、致癌性、生殖/发育毒性、退化这些终点。
FDA的生物相容性指南建议，对于与植入物位置或毒性问题相关的局部或终末器官毒性评估在传统的生物相容性研究中不会评估的器械，应考虑生物相容性终点，如神经毒性和免疫毒性。
2)无菌性和保质期
针对无菌，FDA建议参考无菌指南，对于含有动物源性材料的器械，提交者应考虑与生物源疾病传播相关的其他安全问题；
保质期测试通常是通过评估包装完整性来维持器械的无菌性和/或评估植入器械性能或功能随时间的变化来支持器械的建议有效期。FDA建议包装验证研究包括模拟分发和相关的包装完整性测试，以及老化过程(加速和/或实时)和相关的密封强度测试，
FDA建议进行相关的台架测试并提交者在其510(k)提交中提供用于其保质期测试的测试方法，结果以及从结果中得出的结论的摘要。
对于含有聚合物材料或涂层的器械或组件，应对实时老化样品进行测试，以确认加速老化研究的结果。这种验证性测试通常可以与510(k)审查并行进行，并将结果记录到设计历史文件中(即，通常不需要向FDA提交完整的测试报告)。
3) 再加工和清洗
4) 软件与网络安全
患者可能会带着植入物生活数年，甚至永久;因此，长期持久的植入物通过最大限度地减少因过时的软件或其他相关的漏洞或失败而需要移除来促进患者的安全。FDA建议参考器械软件功能上市前提交指南，还建议提交者在其510(k)提交中提供有关器械网络安全风险和相关控制的信息。
(5)电气安全性和电磁兼容性
FDA建议带电气元件的植入物的电气安全和电磁兼容性(EMC)符合电气安全共识标准。IEC 60601- 1系列医用电气设备标准不包括植入物。然而，一些植入物与外部器械一起使用，其中外部器械将能量传递给植入物;因此，IEC 60601- 1可能适用于外部器械，如果适用，应予以考虑。对于某些包含EMC信息的有源植入式医疗器械也有共识标准。一个例子是14708 Implants for surgery – Active implantable medical devices – Part 3: Implantable neurostimulators在植入物可能包括射频(RF)无线技术的情况下，应考虑FDA医疗器械中的射频无线技术指南。在某些情况下，可能需要额外的电气安全和EMC测试来证明SE，这取决于器械和/或器械类型以及与对比器械的差异。
(6)磁共振(MR)相容性
FDA认识到植入物会受到各种磁共振相关危害，包括以下内容，并建议提交者在设计器械时考虑如何减轻这些危害和其他相关危害:
·磁感应位移力或扭矩，导致医疗器械不必要的移动和组织损伤;
·磁共振系统的RF和开关梯度场(dB/dt)加热医疗器械本身和/或医疗器械附近的组织;
·磁共振系统的脉冲梯度磁场引起的振动或电势感应;
·意想不到的组织刺激引起的纠正由植入受射频接触生成的电压;
·暴露在磁共振环境中导致的医疗器械暂时或永久性故障;和
·由于金属植入物的存在导致磁共振图像损坏，包括图像伪影。
(7)其他非临床性能检测
通常需要其他类型的非临床性能测试来证明510(k)植入物对对比器械的SE。例如，用于植入物的材料可能会引起不良的生物反应，这取决于材料、植入持续时间和植入位置，这些可能无法在标准的生物相容性评估中识别，FDA建议提交者考虑是否应该进行额外的性能测试来评估新器械与对比器械之间的差异所引起的安全性和有效性问题，以证明等同，并帮助确保器械在其预期寿命内安全有效地运行，建议所有的测试都在最终的成品器械上进行。应考虑的额外测试的数量和类型可能因器械或器械类型而异，以及新器械与谓语之间的差异而异。
根据这些因素，以下部分或全部测试可能适用并需要证明等同，当评估与510(k)植入物相关的风险时，应考虑以下问题:
·腐蚀
·疲劳
·降解
·颗粒表征
·涂层特性
·成像的兼容性和放疗兼容性
·工程分析
·台架模型测试
种植体植入物应考虑的整个产品生命周期体验、针对相关对比器械进行的性能测试的可用信息、器械特定指南以及适用于给定器械类型的自愿共识标准。
8) 动物试验
以下是一些代表FDA可能建议的情况下动物实验的例子:
·对于降解、磨损或以其他方式将外来材料引入不打算移除的局部环境的植入物(例如，可能磨损或损伤其接触或与之接合的组织的植入物);
·对于在实验模型中不能很好地表征体内器械迁移或行为的植入物;
·在需要进行组织学分析而人体组织活检不可行的情况下，评估安全性问题(例如，植入物周围的局部炎症，或下游组织的血栓形成/栓塞效应);
·评估解剖学上相似的临床程序/技术，其中医疗从业者(HCP)培训(例如，手术技术的知识和改进，专业程序的专业知识)对器械的安全使用很重要
·评估功能结果，包括旨在减轻损伤或疾病症状的器械的结果，其中动物模型可以适当地外推到人类临床表现。
9)植入器械设计注意事项
对于某些植入物，有关原材料和制造和加工步骤的关键方面的信息，以及这些信息如何影响器械设计和规格，对于理解最终成品器械相对于对比器械的安全性和有效性可能很重要。这些信息可能特别重要的例子包括:由镍钛诺组成的植入物
、体内可能具有不同磨损特性的植入物、由可降解聚合物或水凝胶或其他可能在体内发生材料变化、制造过程的残留物和杂质可能保留在包装的最终成品形式的植入物、使用增材制造工艺制造的植入物、植入生物衍生材料。
C可用性
可能需要人为因素信息来证明某些510(k)植入器械的实质等同。例如，作为实质等同确定的一部分，FDA可能需要评估新器械和对比器械用户界面之间的差异对安全性和有效性的影响。此外，新器械和对比器械之间的差异可能会影响器械的使用方式(例如，由其他用户或在不同的使用环境中)，从而引发安全性和有效性问题。
作为其设计控制的一部分，制造商应进行与使用相关的风险分析，使用ISO 14971将风险定义为危害发生的概率和危害严重程度的组合。
FDA建议在510(k)植入物开发期间遵循人因工程流程，特别关注用户界面，其中用户界面包括产品和用户之间的所有交互点，包括显示、控制、包装、产品标签和使用说明等元素。其目标是确保器械用户界面的设计能够最大程度地消除或减少可能造成伤害的使用错误，包括损害医疗保健。对于设计用于HCP植入的具有复杂接口的器械，以及涉及患者和/或HCP植入后管理的植入物(例如，编程、监测、维护)，这一点尤为重要。FDA建议你们在整个器械生命周期(包括维护和拆卸)中考虑不同用户组之间以及与器械之间的工作流程和交互。一般来说，HF/U测试应该捕获所有关键任务，包括与相关工作流程和器械预期寿命相关的任务。例如，您应该考虑是否存在任何手术植入完成时间终点，如果未达到，可能会导致严重的患者伤害或死亡;如果存在，则应将该终点作为可用性验证测试的关键任务进行测试。
D 临床性能测试
虽然在大多数510(k)意见书中，通常不需要临床数据来证明实质等同，但在某些情况下，可能需要临床数据来支持实质等同判定。
E 患者体验信息
在与实质等同测定相关的地方，FDA鼓励对植入物的患者体验数据进行收集、分析和整合。患者体验数据包括患者偏好信息(PPI)和患者报告的结局。当患者对植入物生活的看法与监管决策相关并得到可靠测量时，这些观点最有用。患者报告的结局工具有助于系统收集患者的感受、功能和生存状况，作为支持监管和医疗决策过程的有效科学证据。这些仪器可用于采集临床研究中的终点。
F 标签和其他建议
1)预期用途
2)植入卡和其他患者信息
指南草案2：关于在510(k)中使用临床数据的建议
本指南提供了在510(K)下何时需要临床数据的建议，还提供了关于提供临床数据可能是证明新器械和对比器械之间试纸等同负担最小的方法的其他详细情况。FDA制定本指南的目的是提高510(k)上市前审查过程的可预测性、一致性和透明度。本指南未说明适合上市后收集临床数据的情况，例如上市后监测研究需要临床数据。
1.510(k)决策中临床数据的适当使用
510(K)的法规逻辑是找到对比器械的新器械实质等同, 首先新器械和对比器械预期用途相同，然后必须发现新器械和对比器械具有相同的技术特性，或者如果它们不具有相同的技术特性，那新器械的不同技术特性不会引起不同的安全性和有效性问题，并且新器械与对比器械一样安全有效。
在大多数情况下，符合510(k)要求的新器械可以通过强大的非临床安全性和性能数据向对比器械证明实质等同，而不需要临床数据，因为新器械的预期用途和技术特征与对比器械相同或足够相似。
但如果当分析或非临床实验室性能测试数据或非临床动物和/或生物相容性研究不充分，或现有的科学方法不被接受，FDA可能要求临床性能数据来支持实质等同的判定。
2. 可能需要临床数据来确定实质性等同的情况
在本指南中，FDA对以下场景(a-c)提供了额外的清晰度，并描述了另一种场景(d)，以提供行业和FDA使用的广泛考虑，以帮助确定是否需要临床数据来证明新器械对对比器械具有实质等同:
A. 使用新器械和对比器械的适应症之间存在差异，可能需要临床数据来确定实质等同。
B. 新器械的技术特征与对比器械之间存在差异，可能需要临床数据来确定实质等同。
C.新器械和对比器械之间的实质等同不能通过非临床试验(分析、实验和/或动物试验)来确定。
D. 新发现的或增加的对比器械风险表明，为了确定实质等同，可能需要新器械的临床数据。
以下是具体说明：
a. 使用指征的差异
如510(k)计划指南所述，当使用新器械和对比器械的适应症不同时，FDA必须评估新器械的适应症是否与对比器械的适应症属于相同的预期用途。FDA根据拟议的标签和510(k)中的使用适应症声明确定新器械的使用适应症。在审查了拟议的标签和使用适应症声明后，FDA可能会依赖与510(k)一起提交的其他临床和/或科学信息，以确定新器械是否与对比器械具有相同的预期用途。
当使用新器械的适应症与对比器械存在差异时，当临床数据可能需要包含在510(k)提交中以证明实质等同时，以下因素可能会影响：
·患者人群的差异
·疾病的差异
·解剖部位、结构或病理的差异
·从一般考虑到具体考虑
·扩大新器械目前已批准的使用适应症
·拟议使用适应证的获益-风险特征未知或不同
b. 不同的技术特点
如510(k)计划指南中所讨论的，当新器械和对比器械的技术特征存在差异，并且不会引起不同的安全性和有效性问题时，为了确定新器械的性能与对比器械相当，尽管这些特征存在差异，临床数据可能需要包括在510(k)提交中。当新器械的技术特征与对比器械之间存在差异时，在确定是否有必要将临床数据包括在510(k)提交中以证明实质等同时，应考虑以下因素：
·材料发生重大变化
·器械设计发生重大变化
·能源的显著变化
·其他器械特性发生重大变化
C. 实质等同不能通过非临床检测来确定
当非临床试验，如分析试验、台架试验和/或动物试验，不足以确定新器械对比器械具有实质等同时，临床数据可能需要包括在510(k)提交中，以下因素代表了确定何时需要临床数据来证明实质等同，因为非临床测试可能不适合特定器械，因为:
·没有可用的模型(如分析模型、实验模型、动物模型)
·可用的模型可能不充分，因为模型有某些限制，无法进行充分的评估
·模型可能无法预测的临床结果
·存在依赖于临床证据的解剖和/或病理生理学物种特异性问题
D.新发现的或增加的对比器械风险
虽然在医疗器械进入市场之前，对其设计、测试、制造和评估给予了极大的关注，但并不是所有关于益处和风险的信息都是可用的，也不是所有信息都是当时普遍知道的。一旦器械在临床实践中更广泛地分布和使用，有关器械安全性的新信息，包括意外的不良事件，可能会变得可用。
在这种情况下，新器械的技术特征与对比器械之间可能没有确定的差异，从而引起不同的安全性或有效性问题。然而，对于新发现的或增加的对比器械风险，可能会有新的科学信息的认识，并且可能需要临床数据来根据新的科学信息确定实质等同。
指南草案3：使用ISO10993-1，“医疗器械的生物学评价-第1部分:风险管理过程中的评价和测试”
本指南的目的是进一步澄清和更新国际标准ISO 10993- 1“医疗器械的生物学评价-第1部分:风险管理过程中的评价和测试”的使用信息，以支持向FDA的申请。本指南还纳入了几个考虑因素，包括使用基于风险的方法来确定是否需要进行生物相容性测试，化学评估建议，以及对于含有亚微米或纳米技术组件的设备以及由原位聚合和/或可吸收材料制成的设备的生物相容性测试品制备的建议。
如何使用本指南？
在评估新器械时，申办者应明确说明器械是否与组织没有任何直接或间接接触，并且不需要进一步的生物相容性信息。
在评估器械修改时，申办者应明确说明修改是否不会导致任何直接或间接组织接触成分的改变，并且通常不需要进一步的生物相容性信息。但是，如果更改可能影响未更改的直接或间接接触器械的其他部分，则应进行生物相容性评估以评估更改的潜在影响。例如，如果添加了新的非接触式内部组件，但它需要加热才能连接到与患者接触的另一个组件，则与患者接触的组件可能会受到加热的影响，从而可能影响生物相容性，因此应进行评估。
本文件及其附件的范围仅限于与人体直接或间接接触的无菌和非无菌医疗器械的生物学评价。本文件具体涵盖ISO 10993- 1的使用，但也与其他生物相容性标准相关(例如ISO 10993系列标准的其他部分，ASTM,ICH,OECD,USP)。
本文档讨论以下主题:
·风险评估用于拟议医疗器械的生物相容性评估;
·使用ISO 10993- 1和fda修改的基质(附件A)来确定相关的生物相容性终点进行评估;
·一般生物相容性测试注意事项，包括测试Article准备;
·以下测试的具体考虑事项:细胞毒性、致敏性、血液相容性、热原性、植入性、遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性以及降解评估;
·化学评估建议
·将器械标记为“free”的注意事项。
此外,本指南包括以下附件旨在作为资源:
·附件B:用于生物相容性评估的器械主文件(MAF)，其中包括我们建议在MAF中包含的信息;
·附件C:生物相容性总结文档,其中包括一个示例表,我们建议使用总结生物相容性信息用于支持提交;
·附件D:生物相容性评估流程图，说明如何进行生物相容性评估;
·附件E:《生物相容性检测报告》内容，包括检测报告的推荐内容;
