目前，行业内还未针对生物药形成统一的定义。比较广义的生物药是指以生物质为原料的各种生物活性物质及其人工合成类似物以及通过现代生物技术制得的药物。按照这个定义，许多利用生物技术生产的药物都可以归为广义的生物药，包括从血液中提取的活性物质(如多克降抗体、凝血因子).用微生物发酵生产的抗生素 (如青霉素)、用生物技术生产的人用和兽用疫苗(如流感疫苗、甲肝疫苗等)、从动物、植物、微生物或海洋生物中提取的活性物质(如从猪胰脏中提取的胰岛素、从红豆杉中提取的紫杉醇等)，这些药物都可被称为广义的生物药。
考虑到与小分子药物的区别，目前，人们更倾向于采用狭义的生物药定义:生物药指利用基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的源自生物体内的物质，用于体内诊断、治疗或预防。具体来说生物药包括:激素、酶、生长因子、疫苗、单克隆抗体、反义寡核甘酸或核酸、细胞治疗或组织工程产品等。
本书主要以狭义的概念来定义生物药，主要介绍大肠杆菌、酵母或动植物细胞表达的重组蛋白用杂交瘤技术生产的治疗性抗体、用细胞培养技术制备的组织工程产品等。本书中介绍的生物类似药不包括以下几类更早期的生物制品:①用细胞培养方法生产的减毒或灭毒疫苗，②从血液、尿液或组织中提取的生物活性物质。
2、生物药和小分子药物的区别
生物药和小分子药物有着本质的区别，二者在结构、制备及药学性质上的区别见表1-1。
表1-1生物药和小分子药物的区别
|
|
生物药 |
小分子药物 |
|
结构 |
分子量 |
通常大于5000Da |
小于1000Da |
|
复杂程度 |
多为混合物，具有三级或以上结构，难以描述 |
多为单一实体，结构简单、明确，易于表征 |
|
制备 |
方法 |
利用活的细胞或生物体，工艺复杂，投人高 |
化学合成，工艺简单，投人少 |
|
工艺适应性 |
敏感，微小变化对产品质量的影响大 |
微小变化对产品质量的影响小 |
|
药学性质 |
稳定性 |
对热、光、酸喊不稳定 |
稳定 |
|
给药途径 |
注射 |
口服、注射及外用 |
|
分布位置 |
一般难以透过细胞膜，分布于血浆或组织细胞外 |
可分布于任何器官或组织 |
|
免疫原性 |
有 |
无 |
|
配向特异性 |
强 |
弱 |
1.2.1结构差异
一般来说，小分子药物指的是分子量小于 1000 道尔顿 (Da) 的化合物，且大多数小分子药物的分子量小于500Da。例如，阿司匹林的活性物质乙酰水杨酸 (acetylsalicylic acid，ASA)，其分子量约为180g/mol 或180Da。与此相比，生物药在分子量上要大几百甚至上千倍，如抗体药物的分子量高达150000Da。
这两者的差别不仅仅在于分子大小，更重要的是，生物药的分子结构远比小分子药物复杂，比如蛋白质类药物有一级结构(氨基酸序列)、二级结构(如α螺旋、β折叠等) 以及复杂的三级结构(在二级结构的基础上进一步盘折)。有些生物药的蛋白质亚基通过疏水作用、氢键、离子键等结合后，还会形成四级结构。更为复杂的是，在生物合成过程中，这些生物药的结构通常带有翻译后修饰(post -translational modification，PTM)，包括乙酰化、甲基化、糖基化、磷酸化等。因此，即使氨基酸序列相同，由于可能存在不同的翻译后修饰(例如不同的糖型)，生物药通常是蛋白质的混合物而没有单一的分子式和分子量。生物药的结构复杂性使其结构表征面临很大的挑战，即使将最先进的仪器设备全用上，也不可能将生物药的结构特性完全表征清楚。而对于传统的小分子化学药，由于其一般都有非常确定且稳定的化学结构，现有的分析方法(比如红外、核磁共振、X 射线射、质谱等)足以将其化学结构完全确证。
2.2制备工艺差异
生物药在结构上的特点也注定着其生产过程更加复杂。生产过程中的许多步骤，如细胞的培养(温度和营养)以及产品的加工、纯化、储存和包装等的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度生物特性以及临床效果产生较大的影响。而小分子药物是通过经典的化学反应方法进行合成。因此生物药对于生产条件的要求远比小分子化学药苛刻，并且其生产成本也更高。
2.3药学性质差异
小分子药物由于分子结构简单，可制成口服的片剂、胶囊或其他剂型。在消化道内，活性物质会被机体吸收进入血液，几乎可到达体内的任何位置。此外，凭借其小巧的结构和化学组成，小分子药物一般可以轻易穿透细胞膜。
生物药一般通过注射方式进行给药，这是因为生物药与其他蛋白质一样，口服后会被胃肠道消化而导致药物无效。生物药可与疾病过程中存在的特异性细胞受体相结合，例如在癌症治疗中，单克隆抗体可识别细胞表面的高度特异性结构，从而识别并攻击特定的肿瘤细胞而不攻击正常细胞。因此与标准化疗相比，生物制品的副作用通常较轻。但需要注意的是，生物药是一种外源性大分子物质可能会引发不必要的免疫反应，从而导致有效性或安全性的问题。
2.4作用机制异
由于生物药和小分子药物本身结构的不同，即使两种药物作用于同一靶点，二者对于疾病的作用机制也完全不同。下面以抑制肿瘤细胞上的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的药物吉非替尼(gefitinib,Iressa，图1-1) 和西妥单抗 (cetuximab，Erbitux，图1-2)为例，比较生物药和小分子药物在作用机制上的差异。
首先对ECFR的结构和功能进行简要说明。ECFR位于细胞膜上，其结构如图1-3所示，是由细胞外的控制区域和细胞内的激酶结构区域两部分组成，中间通过一段跨膜蛋白连接。在胞外ECF和膜上EGFR结合的同时，受体发生二聚化，激活胞内的激酶，进而导致受体上的多个位点发生自磷酸化。受体上多个位点的自磷酸化会进一步触发细胞内下游信号的级联反应，从而协调多种细胞功能(如细胞增殖和分化)。因此，受体氨酸激酶功能的失调在许多类型癌症的发展和恶化中起关键作用。靶向抑制 EGFR 的药物可以阻断酪氨酸激酶的活性，从而抑制细胞增殖，在肿瘤治疗中发挥重要作用 (图1-4)。
小分子药物吉非替尼和抗体药物西妥昔单抗都是作用于EGFR 的药物，但作用机制不同，因此两者的功能和药物特性也不同。
吉非替尼属于小分子药物，可以通过扩散或经载体蛋白进入细胞，作为三磷酸腺 (adenosinetriphosphate，ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，作用于细胞内的 EGFR 磷酸化位点，阻断受体的胞内区活化信号，从而抑制细胞增殖。但也是由于其体积小，吉非替尼很难避免对其他靶点的影响所以存在脱靶的风险
西妥昔单抗为大分子，难以通过细胞膜，因此不能作用于细胞内部的 ECFR 磷酸化位点。抗体具有类似的结构，它们的几何外形呈字母“Y”型，由4 条多链组成，其中包括两条相同的 50kDa 的重链和两条相同的25kDa的轻链，轻重链之间由二硫键连接。位于“Y”型两臂末端的 Fab片段为抗原结合片段，其作用是识别并结合细胞表面的受体，从而阻止表皮生长因子 (epideal growth factorEGF) 与受体的结合。位于“Y”型结构柄部的是 Fc 片段，其包含抗体被免疫细胞识别的区域。西妥昔单抗作为生物药，通过蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interface，PPI)与ECFR 的胞外部分结合，阻断 EGF 和 EGFR 的结合，从而抑制下游的细胞通路。西昔单抗的分子量很大，其与受体的接触面积和结合位点数量都显著大于受体和小分子的结合，因此，西妥昔单抗作用的特异性更强。
