纳米药物的优势包括靶向给药，提高疗效，降低毒性等。近几十年来，纳米药物研发数量不断增加。数据显示，目前已有100多种纳米药物上市，另有563种新的纳米药物正在临床试验或其他阶段。此外，大多数正在进行临床试验的纳米药物都处于I期(33%)和II期(21%)，这些纳米药物的主要重点是治疗癌症(53%)和感染(14%)。在市场上或临床试验的不同阶段，最流行的纳米药物类别包括脂质体或基于脂质的纳米颗粒(33%)、抗体药物偶联物(15%)、聚合物药物/蛋白质偶联物(10%)和聚合物纳米颗粒(10%)。
纳米药物的工艺复杂导致其开发需要更长的时间和更高的费用。然而，据报道纳米药物在已完成的临床研究中，I 期成功率约为94%，II 期成功率降为48%，III 期进一步降至14%。临床转化率低导致时间和资本的浪费。本文对纳米药物临床转化障碍进行分析，以期为纳米药物的开发者提供参考。
商业可行性障碍
在开发任何纳米药物之前要考虑的第一个障碍就是其商业可行性。在这里，改善患者利益的潜力和最终适用患者群体的规模都很重要。与对比产品相比，纳米药物配方需要更少的给药频率或提供更方便的给药途径(从而促进患者的依从性)，或者提高治疗效果、降低毒性或改善患者获益。优势越明显，一旦产品进入市场，就越容易证明其价格溢价是合理的。这与最终使用它的患者数量一起决定了该产品的潜在市场和销售，并将吸引投资者和商业团体介入。然而，如果比较产品是一种简单的廉价片剂，而它的API现在变成了一种先进的纳米医学专业产品，那么首先想到的问题是，医生或患者是否愿意从简单的日常口服常规药物转变为一种复杂的药物。
法规障碍
由于纳米药物种类各异缺乏统一的定义或分类，每种纳米材料的分析方法不同，产生的PK等特性也不同导致在全球范围内缺乏统一的监管法规。EMA将通用药品立法应用于纳米药物，并参考了2011年欧盟委员会(EC)发布的关于纳米材料的法律参考。然而，这一建议不具有法律约束力，也不适用于整个欧盟。FDA于2017年首次发布了药品指南草案，其中包括含有纳米材料的生物制品。FDA使用具有特定产品标准，监管机构在个案基础上监管基于纳米技术的产品。2021年，CDE发布《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》《纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）》《纳米药物非临床安全性评价研究技术指导原则（试行）》三项纳米药物研究指导原则，但由于纳米药物的复杂性，在操作层面上还是只能基于case by case的原则与监管机构进行沟通。
纳米药物放大生产障碍
纳米药物产品开发中最具挑战性的步骤来自于从实验室小批量到大规模工业批量的过渡，以及生产高质量药物所需辅料的选择。纳米药物微观构造及组成复杂，构建过程涉及多步或复杂的技术，致使制备可重复性较差，规模化放大极为困难，进而影响体内生物效应。因此，在生产过程中需要对纳米材料特性(尺寸、形状、电荷、结构、组成、物理化学、PK和生物制药特性)进行持续控制。
纳米药物的质量控制障碍
与传统的小分子药物相比，纳米药物的表征需要评估纳米结构整体的相关的物理化学性质。
根据相关指导原则，化学成分、平均粒径、粒径多分散性、颗粒形状和形态以及物理和化学稳定性是任何纳米药物都应该考察的关键参数。根据纳米药物的类型、给药途径和适应症，其他参数也可能是值得关注的，这些参数包括表面特性(例如，电荷、疏水性、表面积和化学反应性)、结构特性(例如，核壳结构、涂层、孔隙度和结晶度)、颗粒浓度、杂质、内毒素水平、总药物负荷(TDL)、游离药物百分比和药物释放动力学。
由于所使用的材料的多样性和所涉及的合成技术的复杂性需要不同的方来表征纳米药物的物理化学性质。对于大多数的纳米药物来说，很多分析方法的开发本身就是一个难题。
非临床研究与临床转化障碍
纳米药物在非临床上的疗效转换成临床效果存在障碍。纳米药物结构复杂，缺乏结构-活性关系(SARs)，这对生物学结果的预测提出了挑战。此外，与传统药物相比，纳米药物更为复杂，对患者的疗效更缺乏可预测性。这是由于纳米药物的效果依赖于药物动力学、组织分布、肿瘤蓄积与穿透、药物释放等，以上特征在动物模型与患者上差别巨大，且存在患者型的异质性。导致临床前研究与临床试验结果相关性不强（药物动力学、生物分布和安全性等）。
临床前的毒理研究得到的数据与临床患者产生的毒性反应可能不一致。首先，当通过纳米颗粒递送时，药物分子的生物分布通常会发生巨大变化，从而导致某些器官的摄取可能导致局部过度暴露。纳米颗粒在淋巴器官中积累的倾向是众所周知的，正如一些聚合物结合药物在肾脏中的优先积累一样。其次，尚未证明对人类安全的赋形剂可能导致意想不到的纳米药物相关毒性。大部分失败的临床实验都是在I期临床中观察到了超出预期的毒性反应。为了解决这两个层面的潜在安全性问题，建议使用早期临床前药代动力学和生物分布研究，并通过广泛的组织病理学和已建立的临床方案来评估器官药物暴露和毒性，服用不同剂量的无药物纳米载体作为关键对照。纳米医学相关安全问题可能发生的第三个层面与免疫反应有关，基于小型实验动物的研究很难预测免疫反应。例如，超敏反应，仅在使用纳米药物的相对较小比例的人类中看到，但可能相当严重，有时甚至危及生命。补体级联的激活在免疫副作用中起着重要作用，而且据报道，特定的纳米颗粒-血细胞相互作用也有助于这一点。为了解决这些问题，可以采用体外补体结合和细胞相互作用试验，也可以在大型动物，特别是猪身上进行临床前安全性研究。
临床实验设计障碍
为了证明更好的临床疗效或安全性，需要大规模和长期的临床试验，这就需要大量资本的投入。此外，为了确保一种新的纳米药物产品最终在关键试验中显示出足够的临床潜力，必须选择充分反映预期改善的患者利益的终点，如更好的长期缓解，更长的疾病进展延迟或避免残疾，这些可能需要长期的研究和大量的试验人群，试验人群规模是一个重要的考虑点，其本身在很大程度上决定于预期终点的可变性，一般来说，在临床研究方案中应事先评估实验规模，并采取措施尽量减少。通用的办法是通过收紧试验的纳入标准来限制患者的可变，但这也带来了两个重要的缺点:可招募的患者池较小，通常意味着入组速度较慢;而且严格的纳入标准可能会转化为另一种障碍，即一旦产品进入市场，产品适应患者群体较小。解决这个问题的方法之一是使用生物标记物来预测治疗反应，这可以降低可变性的影响(但不包括入组缓慢的问题)。
此外，通过与其他药物或治疗方法联合用药有可能可以提高产品临床转化机率。例如，单独使用伊立替康脂质体不能改善胰腺癌患者的总体生存率，但与化学治疗联用后显著提高了生存率，并且具有较好的耐受性。热响应多柔比星脂质体与热疗相结合，在一部分患者中提高了无进展生存期和总生存期。
综上所述，提高纳米药物临床成功率的关键点在于：
1. 充分考虑产品临床价值和资本投入，选择合适的纳米药物。
2. 发展新型纳米制造新技术和新设备，大规模生产符合良好生产规范的纳米药物，保证产品质量的一致性。
3. 加强对纳米药物的体内作用方式进行基础研究，加深纳米药物蓄积机制的理解，选择合适的动物模型提高人体的药效和毒理预测准确性。
4. 在临床试验中，制定标准化研究规范，生物标记物进行患者筛选，选择适当的患者，设定合适的目标，紧密结合目前临床应用的治疗策进行联合给药，最大化发挥纳米药物的优势。
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