环丙基甲胺是合成ZPL389（诺华分子）的注册起始原料。
根据文献调研，推测环丙基甲胺的合成路线如下：
1. 样品主要杂质研究
不管供应商是哪家，均能检出杂质正丁胺19，气相含量高于2%（面积百分比）。根据推测的合成路线，杂质正丁胺19可能是原料三元环被还原了（文献中没有讨论杂质来源）。
实验研究发现，环丙基甲胺在室温储存过程，会降解成杂质20。
2. 降解杂质20的研究
研究不同厂家样品，在空气，水等因素下，室温储存，杂质20的降解情况，如下表：
来源于同一厂家的样品1和样品2对比，频繁开口的样品1，243天杂质20检出0.72%，密封放置样品2，295天杂质20检出0.58%，氧气对降解杂质产生有利。
样品1在243天时杂质20检出0.72%，经分子筛处理水（含水1.1%）后，295天时降解杂质20检出3.73%，分子筛会加速降解杂质的产生。分子筛有催化氧化功能。
对比样品2（含水1.1%），3和4（含水均低于0.2%），含水量对降解杂质影响不大。
文献报道：有氧情况下，氧化伯胺可以产生亚胺；氧分子在无催化剂作用下，也能氧化胺产生亚胺。
3. 降解杂质20引发致突变杂质研究
降解杂质20存在如下平衡，分解后会产生潜在致突变杂质21。
采用加标实验验证平衡主方向
数据显示，环丙基甲胺中加入环丙基甲醛21后，很快定量转化成降解杂质20，几乎无环丙基甲醛21的检出。
再次研究样品信息，没有醛的检出和其他未知杂质，证明降解杂质20是直接氧化产生，而非醛和伯胺产生。
确认降解途径后，因为醛含有警示结构，Ams实验显阳性，需按照致突变杂质研究控制杂质21。
增加环丙基甲胺2成盐纯化工序（2成盐到2a），根据ICH M7，选择方法3，通过加标实验研究降解杂质20的去除情况，同时研究了杂质19的去除情况：
数据证明，环丙基甲胺中加入5.04%w/w的降解杂质20，成盐2a后检出降解杂质20低于0.05%w/w，去除因子大于100，满足了后续工艺对环丙基甲醛杂质21的低限度控制。
小结
伯胺容易被氧化降解，保存条件切记氮气密封。
方法3和方法4更适合企业应用，成本低。采用方法3，起始原料中高于可接受限度控制，起始原料的可选择性大，不会被限制死，否则，一旦降解，起始原料不可用。
根据ICH Q11，不满足工艺需求的原料，作为注册起始原料，只需把再纯化步骤纳入GMP注册步骤即可。
起始原料一定要研究稳定性，切记。
参考文献：
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00077
注：文中图片来源于参考文献。
