2020年12月，CDE发布了《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》。2021年03月，CDE发布了《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》，预示着皮肤外用制剂全面进入一致性评价阶段，但目前满足一致性评价标准的皮肤外用产品不多。皮肤外用制剂具有处方组成复杂，多相，热力学不稳定等特点，其复杂性导致皮肤外用制剂开发过程中，处方组成及制备工艺的微小变化会引起产品微观结构特性（Q3）不一致，进而无法保证自研制剂与参比制剂质量和疗效一致。皮肤外用制剂疗效与药物在制剂中存在形式密切相关，因此API的粒度、粒度分布、晶型、晶癖、API在各辅料中的溶解度和分布均为皮肤外用制剂的研究重点。
API粒径及其分布对药物的溶解度、释放速率影响较大。参比制剂逆向分析阶段应首先进行API粒度分析，为自研制剂API粒径选择提供依据，并在处方工艺考察，特性检查、质量控制、稳定性研究及包装系统选择上同步考察粒度的微观形态变化。然而，有些产品即使控制API粒径及其分布与参比制剂完全一致，仍无法获得与参比制剂相同的疗效。此时另一个影响API溶解行为的关键质量参数值得深入研究，即API的晶型和晶癖。目前上市的仿制药在晶型和晶癖方面与参比制剂仍存在较大差距，具体情况如下图所示：
图：不同厂家乳膏剂晶型对比
对于皮肤外用制剂，只有溶解成分子态的药物才能进入病灶部位发挥疗效。API的晶型和晶癖差异越大，制剂释药行为差距越大，自研制剂相比于参比制剂生物不等效的风险越高，这也是仿制药API往往选择原研晶型的原因。此外，在制剂开发和稳定性研究过程中应控制API转晶，如有变化应阐明晶型变化对药物的安全性和有效性的影响。对于复杂制剂中API晶型鉴定难度较大，特别是API含量低的产品，过多的辅料将会严重干扰API的PXRD信号。可考虑通过拉曼光谱技术进行制剂晶型研究。
拉曼光谱法研究皮肤外用制剂中的API晶型具有独特优势：
①样品无需前处理，可以直接从液体媒介中采集API信号，防止前处理造成的转晶。
②应用拉曼技术采集制剂API的单点拉曼光谱，因单次采集样品信号面积小，可相对有效避开大量辅料的影响，采集到较强的API 信号。不仅能够无损分析，而且信号较好，辅料干扰小。
图：固体混悬制剂拉曼图谱
除了API粒径、粒径分布、晶型和晶癖对皮肤外用制剂质量及疗效有影响外，API在各辅料中的溶解度及分布情况也显著影响药物体外释放行为。原研药公司会给出制剂组分列表，当API在不同厂家同一产品中的各相分布不同，很可能说明不同厂家所采用的生产工艺不一样。而这种有差别的分布状态和制备工艺也可能直接暗示着不同厂家制剂在溶出时的行为差异。如果需要仿制某产品，当清楚其API及辅料的分布方式，产品的分层情况，可倒推制剂大致的生产工艺。那么，仿制工作将事半功倍，效率明显提高，工作量大大减少。
图：乳膏制剂的拉曼观察图
结语
针对皮肤外用制剂仿制药研究，我们对药物在皮肤外用制剂中存在形式可做全方位的解析。不仅能够通过拉曼成像的方式对制剂进行扫描，得到大量数据进行分析，而且还可以结合单点采集的方式，以更精准更快速的方法得到我们需要的数据，从而达到皮肤外用制剂定性或定量的分析。同时，新阳唯康拥有庞大的药物辅料数据库，信息全面。未来还将搭建智能化数据检索系统，完善数据挖掘及数据分析能力。通过数据库内的信息搜索比对，能够对未知辅料进行快速精准鉴别，大大加速药物研发进程，为仿制药一致性研究评价保驾护航。
参考文献：
[1] 《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》
[2] 《仿制药晶型研究的技术指导原则》
[3] 田芳, 王霆, 冯敏等.拉曼技术在药物逆向工程中的应用[J]. 药学进展, 2016,40 (12):897-905.
