一、背景
2006年9月，美国FDA 批准Connetics（后被Stiefel Laboratories收购）研发的地奈德泡沫气雾剂（规格：0.05%，商品名：Verdeso®）上市，用于治疗3岁及以上患者轻至中度特应性皮炎（Atopic Dermatitis）。2007年1月，美国FDA又批准了Stiefel Laboratories的丙酸氯倍他索泡沫气雾剂（规格：0.05%，商品名：Olux-E®）上市，用于12岁及以上患者皮质激素类药物治疗有效的炎症和瘙痒症状表现的皮肤病（银屑病和湿疹）。
图1 泡沫气雾剂示意图
上述两种泡沫气雾剂（Aerosol foam）产品均采用了一项名为“VersaFoam-EF”的专利技术，具体来说该技术采用相转变温度法制备纳米乳，灌装于耐压容器中并填充抛射剂，揿压后内容物以泡沫状喷出（图1）。相转变温度法（Phase Inversion Temperature，PIT）是制备纳米乳的一种低能乳化法，其利用了含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的亲水亲油性随温度升高或降低发生变化的特性实现乳化目的[1]。
二、PIT法制备纳米乳原理
对于一个油-水-含聚氧乙烯基非离子型表面活性剂的体系，在温度较低（低于PIT）时，该表面活性剂的亲水头部是高度水合的，更倾向于溶于水中，自发曲率（spontaneous curvarure）为正值，形成的乳液为O/W型。在高温（高于PIT）时，该表面活性剂的亲水头部水合程度减小，更倾向溶于油中，自发曲率为负值，形成W/O乳液。当温度为PIT时，体系中形成双连续相（bicontinuous phase）或液晶相（liquid crystalline phase），自发曲率接近为零，此时界面张力达到最低（10-2-10-5mN⋅m-1），形成细小的乳滴，但与此同时合并速率也达到最大[2]，乳液极不稳定，易发生乳滴的合并（coalescence）。
图2 PIT法制备纳米乳[2]
在利用PIT法制备纳米乳液时，应首先在高于PIT的温度下制备得到W/O乳液（白色），然后降温至PIT，由于此时乳液不稳定，因此随后应将体系温度快速冷却至PIT以下，才能得到粒径细小的O/W纳米乳（外观通常为蓝色半透明状），若冷却速度较慢，则由于乳滴发生快速的合并无法形成纳米乳[2]（如图2所示）。
三、药物及上市剂型简介
地奈德（Desonide）是一种人工合成的弱效外用糖皮质激素，适用于对糖皮质激素治疗有效的各种皮肤病，其结构式如图3所示，为白色粉末或晶体，在水中几乎不溶，略溶于乙醇和丙酮，分子式为C24H32O6，分子量416.51。
图3 地奈德结构式
国外已上市的地奈德药物制剂的剂型共有五种[3]（表1），包括软膏剂（ointment）、乳膏剂（cream）、洗剂（lotion）、凝胶剂（gel）以及泡沫气雾剂（aerosol foam），规格均为0.05%。国内目前仅有地奈德乳膏剂上市。软膏剂和乳膏剂涂抹于皮肤后黏腻感较强，易污染衣物；洗剂的流动性大，不易在患处长时间停留，导致活性成分流失，不利于药效的充分发挥；凝胶剂的润肤性较差，易失水和霉变。泡沫的密度小，易于涂抹，处方中的润肤成分对皮肤具有水化作用，对炎症黏膜的化学刺激和物理刺激性小，吸附性强，患者的使用顺应性好[4]。
表1国外上市的地奈德制剂产品[3]
四、地奈德泡沫气雾剂处方及制备工艺
由于地奈德泡沫气雾剂（Verdeso®）和丙酸氯倍他索泡沫气雾剂（Olux-E®）的处方及制备工艺相似，因此下面仅以地奈德泡沫气雾剂为例介绍该PIT法的实际应用。
根据公开的相关技术审评及专利文献资料[5]，地奈德泡沫气雾剂（Verdeso®）的处方成分及其用量如表1所示。
处方中Part1为油相（oil phase），包括白凡士林、轻质矿物油、肉豆蔻酸异丙酯、环甲硅油、鲸蜡醇以及月桂山梨坦。其中白凡士林、轻质矿物油和肉豆蔻酸异丙酯是常用的润肤剂（emollient），可为皮肤表面提供润滑和保护作用，而环甲硅油是一种具有挥发性的硅油，可增加处方的润滑性以及减少油腻肤感。鲸蜡醇又称十六醇，是一种高级脂肪醇，是泡沫气雾剂处方中一种常用的泡沫佐剂（foam adjuvant），具有提高表面活性剂对乳状液稳定能力以及增加泡沫稳定性的作用。月桂山梨坦又称司盘20，是山梨坦与单月桂酸形成酯的淡黄色至黄色油状液体混合物，HLB值为8.6，属于W/O型表面活性剂。
表2 地奈德泡沫气雾剂（Verdeso®）处方组成
处方中Part 2为水相（water phase），其组成包括纯化水、聚氧乙烯（20）十六十八醇醚、无水柠檬酸和柠檬酸钾一水合物。其中聚氧乙烯（20）十六十八醇醚是十六醇和十八醇与20摩尔环氧乙烷生成的一种含聚氧乙烯基的O/W型非离子表面活性剂，HLB值为15.2，外观为白色或淡黄色蜡状粉末。采用PIT法制备地奈德泡沫气雾剂正是利用了该表面活性剂中聚氧乙烯基随温度变化导致其亲水亲油性变化的特性。该处方采用亲水性的聚氧乙烯（20）十六十八醇与亲油性的月桂山梨坦复配作为混合表面活性剂，效果优于使用单一的表面活性剂，两者等比例复配后HLB约为11.9，仍属于O/W型表面活性剂的范畴。无水柠檬酸和柠檬酸钾一水合物作为缓冲对，使处方pH维持在5左右，在处方中的起到pH调节剂的作用。
处方中Part 3为活性相（active phase），该部分包括地奈德、丙二醇和苯氧乙醇，在处方制备过程中将需将地奈德溶于丙二醇中，苯氧乙醇作为防腐剂一并加入。
处方中Part 4为抛射剂（propellant），由丙烷和丁烷组成，它们均为碳氢化合物类抛射剂，是泡沫气雾剂产品中常用的抛射剂。抛射剂作为耐压容器中负责产生压力的物质，是喷射动力的来源。对于本产品而言当揿压阀门时，压力突然降低，抛射剂急剧汽化，容器内的纳米乳液以泡沫状喷出。
地奈德泡沫气雾剂依据PIT法原理制备，过程如下[5]：
① 油相（oil phase）制备：将Part 1中各辅料加入混合容器中，搅拌并加热至60-80℃。
② 水相（water phase）制备：将Part 2的纯化水、无水柠檬酸和柠檬酸一水合物投入合适的容器中，搅拌，随后加入聚氧乙烯（20）十六十八醇醚，加热直至其完全溶解（温度最高不超过50℃）。
③将步骤2所得水相分成两份，其中30%的水相冷却至20-30℃待用，剩余70%水相保持原温度加至步骤1所得的油相中，并将该混合体系温度加热至80-85℃，维持该温度约10分钟，充分搅拌混匀，得到白色W/O乳液，此时电导率小于100μS/cm。
④ 将步骤3所得的W/O乳液冷却至约73℃（即相转变温度），需要注意当快靠近该温度时，冷却速率应低于1℃/min，达到该温度后电导率将从一个大的负值变为一个基本恒定的常数，此时快速加入前述冷却至20-30℃的水相使该体系快速冷却（冷却后混合物的温度约为60℃）。
⑤ 活性相（active phase）制备：将Part 3中各组分置于至一个合适的容器中，加热直至地奈德完全溶解，然后将温度冷却至30℃以下。
⑥ 搅拌使步骤4得到的O/W乳液温度冷却至35-40℃，然后向其缓慢加入步骤5的含药溶液（加入过程至少持续5-10分钟，过快会导致产品表层漂浮油膜）。
⑦ 将包含所有组分的混合容器搅拌冷却至25-30℃，灌装前乳液最终温度应维持在20-25℃，填充Part 4所述的抛射剂。
参考文献
[1] Jin Feng, Jordi Esquena, Carlos Rodriguez-Abreu & Conxita Solans (2021) Key features of nano-emulsion formation by the phase inversion temperature method, Journal of Dispersion Science and Technology, 42:7, 1073-1081.
[2] A. Jintapattanakit (2018) Preparation of nanoemulsions by phase inversion temperature (PIT), Pharmaceutical Sciences Asia, 45:1, 1-12.
[3] NR Kahanek, CG Gelbard & AA Hebert (2008) Desonide: a review of formulations, efficacy and safety, Expert Opinion on Investigational Drugs, 17:7, 1097-1104.
[4] Dov Tamarkin, Doron Friedman & Avner Shemer (2006) Emollient foam in topical drug delivery, Expert Opinion on Drug Delivery, 3:6, 799-807.
[5] Larm, M. G. , Harding, R. , Johnston, M. , Vijayakumar, P. , Sun, P. , & Abram, A. Z. (2008) Microemulsion and sub-micron emulsion compositions and process, US9492384B2.
