侵入性脑机界面可以恢复运动、感官和认知功能。然而，由于植入的手术风险和次优的长期可靠性，它们的临床采用受到了阻碍。本文强调了侵入性技术对临床相关电生理学的机遇和挑战。讨论了最有可能促进侵入性神经界面临床翻译的神经探针的特征，描述了颅内电极可以获取或产生的神经信号，导致其失败的非生物和生物因素，以及新兴的神经接口架构。
中枢神经系统的损伤会导致虚弱的损害。在许多情况下，个体保持认知健康，神经系统的完整部分向身体无法反应的部位发送和接收神经信号。对于这些患者来说，脑机接口（BMI）可以作为大脑和外部世界之间的管道。
BMI由三个部分组成：传感器，用于直接从大脑获取神经信号；解码器，用于计算地将信号转换为命令；以及效果器，这是由命令控制的外部设备。例如，在侵入性运动专业论文中，传感器是植入皮层的细胞外电极阵列，解码器是在外部硬件上运行的算法，效应器可以是计算机光标或机器人四肢。通常，对于这些类型的侵入性系统，只有电极的柄（携带记录或刺激位点的部分）被植入大脑；电子设备（如放大器和滤波器）和电缆在身体之外。
由于在患者大脑中植入电极所涉及的风险，侵入性电极的临床翻译需要长期疗效的证据来证明风险。大量精力致力于改善侵入性神经界面。讨论了临床相关电生理学的概念和系统，并总结了最有可能促进侵入性BMI临床翻译的神经探针的特征。我们描述了基于电极的系统（高频尖峰和低频局部场电位（LFP））记录的神经信号，颅内电极如何获取或产生信号，导致颅内电极失效的非生物和生物因素以及新兴的神经接口架构。
Neural signals
简而言之，用植入电极的电压痕迹记录的细胞外电生理变化包括两个猫的信号：高频尖峰，代表单个神经元的奇异贡献；以及低频LFP，代表神经元群体的平均年龄活动（图1a）。这些信号类型在细胞外电生理记录中的存在取决于电极的几何形状和材料，以及电极与邻近神经元的距离。大型电极有效地“看到”更多的组织，这导致更多的信号平均，从而在主要由LFP组成的记录中。类似地，远离特定神经元的电极不太可能识别神经元对背景细胞活动的具体贡献；然而，电极将获得周围所有神经元的平均LFP。
Fig. 1 | Neural signals and traditional probe architectures.
The electrode–tissue interface
优化电极-组织界面对于获得高质量的神经信号和有效刺激神经问题是必要的。组织环境是一种充满离子种类的水电解质。当插入电极（通常为金属）时，电极内的任何未屏蔽电荷都会吸引与之相反极性的溶解离子（极性水分子也会被吸引和对齐）；这些电荷在电极表面附近积累，产生表面电荷（由此产生的电荷再分配被称为电双层）。可以形成两个电荷平面，一个在电极表面下方，另一个在电解质中（这些层的厚度取决于电解质的浓度和电极材料）。这些紧密定位在接口的两侧，一起类似于电容器（图2a）
Fig. 2 | Electrode–tissue interface and electrode coatings.
Abiotic failure modes
设备损坏导致的非生物故障模式包括设备的机械损坏（如基板断裂或铅或连接器损坏）、导体腐蚀和包装故障。铅或连接器损坏发生在具有绝缘导体将电极与电子设备连接的装置（图3a）。导体腐蚀是任何裸露金属的问题，无论是电极还是包装的一部分。从历史上看，许多植入式神经刺激器的钛外壳一直被用作返回电极，增加了这种风险。腐蚀是由于从金属表面去除金属离子的不可逆的法拉达离子反应造成的。被动腐蚀在没有任何施加电压的情况下发生。相反，由于电解质中不同暴露的金属而形成的电镀对会导致它们之间的电动势（EMF）。由于电极周围局部环境的变异性，即使在识别金属中也会发生这种情况。EMF驱动腐蚀性氧化还原反应。虽然小电磁场的溶解率通常可以忽略不计，但电极电位截然不同的不同金属可以产生大型电磁场，其中阳极腐蚀是一个严重的问题。例如，发现镀金钨微线会腐蚀。
Fig. 3 | Abiotic failure modes.
Biotic failure modes
生物衰竭模式源于对植入装置的组织反应。异物反应很复杂，在其他地方提供了对植入异物反应时激活的分子途径的透彻描述。简而言之，设备植入物造成的细胞和血管损伤会触发免疫反应，其中激活的小胶质细胞被招募到植入部位。这些激活的微胶质细胞释放促炎细胞因子，导致植入部位周围的神经变性，并招募参与免疫反应的其他细胞类型（如单核细胞和中性粒细胞）。随着时间的推移，招募到植入部位的活性星形胶质细胞可以形成一个紧密的扩散屏障，通常被称为“胶质鞘”（图4a）。这个护套将健康组织与电极分开，阻止了测量或刺激的有效接触。
Fig. 4 | Biotic failure modes.
Translational challenges
安全驱动设计的临床可转换系统必须考虑几个因素。在本节中，我们重点介绍无线设备、安全植入方法以及可植入神经技术商业翻译的临床相关工作。
Wireless and tetherless devices
无线系统已经开发出来，以解决与布线和基座相关的安全问题和行动不便。对于检查，带有射频无线收发器的犹他州阵列通过消除经皮线来消除感染途径。此外，无线皮层电图设备既没有经皮线，也没有经颅线。文献表明，无绳植入物可以显著减少神经病变，并直接增加植入物周围的神经元活力。
大脑分布式传感器的开发是由对无束缚、无线和小型化设备的渴望驱动的。一个例子是为分布式皮层传感而设计的500微米×500微米×35微米“神经粒”芯片。每个芯片有两个金电极，并用原子层沉积的SiO2和HfO2交替层密封。电力通过1 GHz的近场感应耦合输送到芯片。然而，通过组织等水介质的电磁功率传输通常是相当有损的，随着植入物变小，它们有效获取功率的能力会降低，为了克服这一点，Neurograins使用三线圈设置，其中皮层表面的中间线圈将信息从传感器传递到皮肤上的更大线圈。
Clinical testing and commercialization
克服技术障碍以证明临床有效性和安全性至关重要，但不足以进行临床翻译。当与人类疾病的许多药理干预措施相比较时，只有少数植入式医疗设备成为标准 clini-cal 治疗方法。由于工程因素以外的考虑，许多用于神经系统疾病的植入物通常被认为是“最后手段”的选择。首先，获得安全性和有效性数据以与现有药物疗法竞争是一个漫长、昂贵和令人担忧的过程；学术资助、学位周期和出版动态通常不利于进行这些类型的多年期研究。其次，学术环境历来奖励概念验证研究和最先进的演示；相比之下，临床翻译需要在演示中通常不存在的活动中投入时间和金钱，例如可扩展制造的设计，对质量控制和系统设计的理解，供非工程师使用。第三，私营部门学术工作的商业化受到长期监管过程、早期工作的技术风险以及设计新疗法时普遍缺乏先例或比较因素的阻碍。
通道计数高的侵袭性BMI可能会在未来几十年产生临床影响。然而，这一承诺的实现取决于克服一些后勤和技术挑战，特别是长期证明安全有效的系统问题。证明侵入性神经界面的寿命可以超过10年，需要识别体内不会降解的物质系统，并证明慢性免疫反应可以有效管理。持续缩小刺激电极的尺寸也将推动对每个非法拉达电荷注入或具有高电荷注入能力的电极材料的研究，而不会在刺激期间造成伤害。无线方法将实现用于治疗大脑深部区域和皮层的完全植入式系统。
整合所有这些技术并不容易，即使可以创建理想的电极，也必须克服任何伴随的手术障碍。然而，降低植入风险的自动手术程序，加上新兴电极架构（如不敬的传感器）支持的先进植入范式，为临床和植入电生理学带来了光明的未来。
原文：https://doi.org/10.1038/s41551-023-01021-5
